Lapatinib ditosylát a inhibitor Akt MK2206 v léčbě žen s metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí být ženy s histologicky nebo cytologicky potvrzeným Her2 pozitivním (3+ imunohistochemicky [IHC] nebo poměr fluorescenční in situ hybridizace [FISH] >= 2,0) pokročilým karcinomem prsu, který je metastatický nebo neresekovatelný au kterého standardní kurativní nebo paliativní opatření nepomáhají existují nebo již nejsou účinné
• Pacientky musí mít metastázující karcinom prsu negativní na estrogenové receptory (ER) a progesteronové receptory (PR) nebo měly progresivní onemocnění po alespoň 1 předchozí hormonální léčbě ER nebo PR pozitivního metastatického karcinomu prsu
• Pacienti zařazení do expanzní kohorty v MTD dávce kombinace MK-2206/lapatinib musí souhlasit s tím, že podstoupí dvě biopsie pro výzkumné účely (Poznámka: biopsii provedeme pouze kohortu MTD a jejich nádor musí být dostupný pro biopsii)
• Pacienti s mozkovými metastázami budou způsobilí, pokud jsou mozkové tkáně stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce a pacienti jsou nezávislí na steroidech
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT); pacienti s kožním onemocněním neměřitelným pomocí RECIST jsou způsobilí, ale musí mít onemocnění, u kterého lze měřit jednostranné rozměry, a musí mít k dispozici měsíční fotografie s měřeními
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %; Merck & Co. navrhuje výkonnostní stav ECOG 0-1 pro studie s MK-2206, ale zahrnutí pacientů s výkonnostním stavem 2 je při uvážení vyšetřovatelů
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Hořčík v normálních institucionálních limitech
• Draslík v normálních ústavních mezích
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,2 x institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Bylo hlášeno, že lapatinib snižuje ejekční frakci levé komory (LVEF); pacienti s již existujícími srdečními onemocněními, včetně nekontrolované nebo symptomatické anginy pectoris, arytmií nebo městnavého srdečního selhání, nebudou způsobilí; normální LVEF bude potvrzena před zahájením léčby lapatinibem a vyhodnocení (echokardiogram [ECHO]/sken s vícenásobnou akvizicí [MUGA]) bude pokračovat každé 3 cykly během léčby; opakované stanovení LVEF bude provedeno u jakýchkoli známek nebo symptomů naznačujících městnavé srdeční selhání
• U pacientek se musí rozvinout progresivní onemocnění po alespoň 1 předchozí systémové léčbě metastatického karcinomu prsu
• Předchozí chemoterapie je povolena; pacienti nesmí dostávat chemoterapii po dobu 3 týdnů před zahájením studijní léčby a musí se zotavit na =< Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 1 toxicity související s předchozí chemoterapií; pacienti nesměli mít nitrosomočoviny nebo mitomycin C po dobu 6 týdnů před zahájením studijní léčby; pacienti, kteří mají alopecii (jakéhokoli stupně) nebo reziduální neuropatii vyvolanou léky =< 2. stupně, budou způsobilí, pokud budou stabilní a nezhoršují se po dobu alespoň 30 dnů; pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem AKT, budou z účasti v této studii vyloučeni; pacienti jsou způsobilí, pokud měli předchozí léčbu lapatinibem, POKUD nemají být zařazeni do expanzní kohorty v dávce MTD MK-2206/lapatinib; pacienti v expanzní kohortě v dávce MTD MK-2206/lapatinib, kteří byli dříve léčeni lapatinibem, budou VYLOUČENI
• Předchozí radiační terapie je povolena; jakákoli radiační terapie však musí proběhnout dříve než 3 týdny od plánovaného zahájení studijní léčby a jakákoli radiace vyvolaná toxicita se musí vrátit na =< stupeň 1 v době zahájení studijní léčby; pacienti, kteří byli předtím ozařováni na 50 % nebo více z celkového objemu dřeně, budou vyloučeni
• Předchozí experimentální (neschválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA]) terapie a imunoterapie jsou povoleny; pacienti nesmějí dostávat tyto terapie po dobu 30 dnů nebo pět poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby a musí se plně zotavit z jakýchkoli akutních účinků těchto terapií; předchozí léčba monoklonálními protilátkami TDM-1 nebo anti-Her2 (tj. trastuzumab, pertuzumab) je povolen
• Pacienti nesmějí podstoupit alogenní transplantaci kmenových buněk
• Pacienti nesmí mít komorbidní stavy, které podle názoru zkoušejícího brání bezpečné léčbě
• Pacientky nesmějí být těhotné ani kojící
• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV+), jsou způsobilí, pokud mají dostatečný počet CD4 (počet buněk CD4 >= 350 buněk/mm^3) a nepodstupují vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART); pacienti nesmí mít v anamnéze hepatitidu B+ nebo hepatitidu C+ (aktivní nebo předchozí léčba)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (4 týdny u těch, kteří dostali radiační terapii > 5 % jejich celkového objemu dřeně; 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie; nebo ti, kteří se neupravili na =< toxicitu 1. stupně CTCAE související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii s výjimkou periferní neuropatie 2. stupně, pokud byla stabilní a nezhoršovala se po dobu alespoň 30 dnů
• Během předchozích 30 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je menší) nemuseli pacienti dostávat žádné další hodnocené látky nebo imunoterapii.
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni inhibitorem AKT nebo lapatinibem s výjimkou pacientů, kterým byl podáván inhibitor AKT nebo lapatinib v rámci studie s jednorázovým nebo extrémně omezeným dávkováním, jako je studie fáze 0
• Pacienti během této studie nesmějí dostávat žádnou jinou protirakovinnou terapii (cytotoxickou, biologickou, radiační nebo hormonální jinou než substituční) kromě léků, které jsou předepisovány jako podpůrná léčba, ale mohou mít potenciálně protirakovinný účinek (tj. megestrol acetát, bisfosfonáty); tyto léky musí být zahájeny 1 měsíc před zařazením do této studie; erytropoetin (Epo) a darbepoetin (Darbepo) jsou povoleny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Každý pacient vyžadující chronické udržování počtu bílých krvinek nebo granulocytů pomocí podpory růstového faktoru (např. Neulasta, Neupogen)
• Pacienti s předchozí anamnézou záchvatů
• Pacienti se známými metastázami v mozku jsou z této klinické studie vyloučeni, pokud jsou mets stabilní po dobu kratší než jeden měsíc a/nebo pokud jsou na aktivní léčbě steroidy
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-2206, lapatinib nebo jiná činidla použitá ve studii
• Preklinické studie prokázaly potenciál MK-2206 pro indukci hyperglykémie u všech testovaných preklinických druhů; pacienti s diabetem nebo s rizikem hyperglykémie nemají být vyloučeni ze studií s MK-2206, ale hyperglykémie by měla být dobře kontrolována perorálními přípravky, než pacient vstoupí do studie
• Preklinické studie ukázaly přechodné změny v korigovaném QT (QTc) intervalu během léčby MK-2206; prodloužení QTc intervalu je potenciálně bezpečnostním problémem při léčbě MK-2206; pacienti s výchozí hodnotou QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 470 ms (ženy) budou ze zařazení do studie vyloučeni; je uveden seznam léků, které mohou způsobit prodloužení QTc intervalu, a pacienti by se jim měli vyhnout.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-2206; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti zařazení do kohorty MTD, kteří nemají přístupný nádor nebo odmítají sériové biopsie
• Vzhledem k vysoké incidenci bradykardie pozorované v časných studiích MK-2206 by pacienti s významnou blokádou raménka nebo bradykardií související se srdečním onemocněním měli být ze studie vyloučeni