Lapatinib-ditozilát és Akt-inhibitor MK2206 az áttétes emlőrákos nők kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek olyan nőknek kell lenniük, akiknek szövettani vagy citológiailag igazolt Her2-pozitív (immunhisztokémiai [IHC] vagy fluoreszcens in situ hibridizációs [FISH] aránya >= 2,0) előrehaladott emlőrákja van, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések nem alkalmazhatók. léteznek vagy már nem hatékonyak
• A betegeknek ösztrogénreceptor (ER) és progeszteronreceptor (PR) negatív áttétes emlőrákban kell szenvedniük, vagy legalább 1 korábbi ER vagy PR pozitív áttétes emlőrák hormonkezelése után progresszív betegségben kell szenvedniük.
• Az expanziós csoportba az MK-2206/lapatinib kombináció MTD-dózisával beiratkozott betegeknek bele kell egyezniük, hogy kutatási célból két biopszián esnek át (Megjegyzés: csak az MTD kohorszból fogunk biopsziát venni, és a daganatuknak hozzáférhetőnek kell lenniük a biopsziához)
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor lesznek jogosultak, ha az agyi sejtek legalább egy hónapja stabilak, és a betegek szteroidfüggetlenek.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal; A RECIST által nem mérhető, csak bőrbetegségben szenvedő betegek jogosultak, de olyan betegségben kell szenvedniük, amelynél egyoldalú méreteket lehet mérni, és havi fényképekkel kell rendelkezniük a mérésekkel.
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza = < 2 (Karnofsky >= 60%; a Merck & Co. az MK-2206-tal végzett vizsgálatokhoz 0-1 közötti ECOG-teljesítmény-státuszt javasol, de a 2. teljesítőképességi státuszú betegek bevonása a nyomozók belátása szerint
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Magnézium normál intézményi határokon belül
• Kálium normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin =< 1,2 x a normál intézményi felső határ VAGY kreatinin clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 az intézményi normát meghaladó kreatininszintű betegeknél
• A lapatinibről beszámoltak arról, hogy csökkenti a bal kamra ejekciós frakcióját (LVEF); a korábban fennálló szívbetegségben szenvedő betegek, ideértve a kontrollálatlan vagy tünetekkel járó anginát, aritmiákat vagy pangásos szívelégtelenséget, nem vehetők igénybe; a normál LVEF-t a lapatinib kezelés megkezdése előtt megerősítik, és az értékeléseket (echokardiogram [ECHO]/többszörös felvételi vizsgálat [MUGA]) a kezelés alatt 3 ciklusonként folytatják; pangásos szívelégtelenségre utaló jelek vagy tünetek esetén ismételten LVEF-meghatározást kell végezni
• A metasztatikus emlőrák legalább 1 korábbi szisztémás kezelését követően a betegeknél progresszív betegségnek kell kifejlődnie
• Előzetes kemoterápia megengedett; a betegek nem részesültek kemoterápiában a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hétig, és a korábbi kemoterápiával összefüggő 1. fokozatú toxicitásra kell felépülniük a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) szerint; a betegek nem kaptak nitrozoureát vagy mitomicin C-t a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hétig; Azok a betegek, akiknek alopecia (bármilyen fokozatú) vagy reziduális gyógyszer okozta neuropátia =< 2. fokozatú, akkor jogosultak, ha legalább 30 napig stabil, és nem romlik; a korábban AKT-gátlóval kezelt betegeket kizárják a vizsgálatból; a betegek akkor jogosultak, ha korábban lapatinib-kezelésben részesültek, HA NEM kívánják felvenni őket az MK-2206/lapatinib MTD dózisával bővített kohorszba; Az expanziós csoportba tartozó, az MK-2206/lapatinib MTD-dózisú, korábban lapatinib-kezelésben részesült betegeket KIZÁRÁSA
• Előzetes sugárterápia megengedett; mindazonáltal bármely sugárkezelésnek a vizsgálati kezelés tervezett megkezdése után több mint 3 héttel kell megtörténnie, és a sugárzás által kiváltott toxicitásnak =< 1-es fokozatra kell helyreállnia a vizsgálati kezelés megkezdésekor; Azok a betegek, akik korábban teljes csontvelő-térfogatuk legalább 50%-át sugározták, kizárásra kerülnek
• Előzetes kísérleti (Food and Drug Administration [FDA] által nem engedélyezett) terápiák és immunterápiák megengedettek; a betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napig vagy a gyógyszer öt felezési idejéig (amelyik rövidebb) nem részesülhetnek ezekben a kezelésekben, és teljes mértékben felépülniük kell ezen terápiák akut hatásaiból; korábbi kezelés TDM-1 vagy anti-Her2 monoklonális antitestekkel (pl. trastuzumab, pertuzumab) megengedett
• A betegek nem részesülhetnek allogén őssejt-transzplantációban
• A betegeknek nem lehetnek olyan társbetegségei, amelyek a vizsgáló véleménye szerint megakadályozzák a biztonságos kezelést.
• A betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak
• Azok a betegek, akik humán immundeficiencia vírus-pozitív (HIV+) pozitívak, akkor jogosultak, ha megfelelő CD4-számmal rendelkeznek (CD4 sejtszám >= 350 sejt/mm^3), és nem részesülnek nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART); a betegeknek nem állhat fenn hepatitis B+ vagy hepatitis C+ (aktív vagy korábbi kezelés)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• A fogamzóképes nőknek bele kell állniuk a fogamzásgátlás két formájának használatába (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak (4 hét azoknál, akik a teljes csontvelő térfogatának > 5%-át elérő sugárkezelésben részesültek; 6 hét nitrozoureák vagy mitomicin C esetében); vagy azok, akik nem gyógyultak meg a korábbi terápiával összefüggő =< CTCAE 1. fokozatú toxicitásból, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban, kivéve a 2-es fokozatú perifériás neuropathiát, ha az legalább 30 napig stabil, és nem romlik.
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak más vizsgálati szert vagy immunterápiát a gyógyszer előző 30 napjában vagy öt felezési idejében (amelyik a rövidebb)
• A betegek nem részesülhetnek előzetes kezelésben sem AKT-gátlóval, sem lapatinibbel, kivéve azokat a betegeket, akik egyszeri vagy rendkívül korlátozott adagolású vizsgálat részeként kaptak AKT-gátlót vagy lapatinibet, például egy fázis 0 vizsgálatban.
• A betegek a vizsgálat ideje alatt nem kaphatnak más rákellenes terápiát (citotoxikus, biológiai, sugárkezelést vagy hormonális terápiát, kivéve pótlás céljából), kivéve azokat a gyógyszereket, amelyeket szupportív kezelésre írnak fel, de potenciálisan rákellenes hatással bírhatnak (pl. megesztrol-acetát, biszfoszfonátok); ezeket a gyógyszereket 1 hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt kellett elkezdeni; eritropoetin (Epo) és darbepoetin (Darbepo) megengedett
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Bármely beteg, akinek a fehérvérsejtszám vagy a granulocitaszám krónikus fenntartására van szüksége növekedési faktor támogatása (pl. Neulasta, Neupogen)
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok szerepeltek
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, ha a metszetek egy hónapnál rövidebb ideig stabilak és/vagy aktív szteroid kezelést kapnak.
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében az MK-2206-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, a lapatinibnek vagy a vizsgálatban használt egyéb szereknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő
• A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az MK-2206 képes hiperglikémia kiváltására minden vizsgált preklinikai fajban; A cukorbetegek vagy a hiperglikémia kockázatának kitett betegek nem zárhatók ki az MK-2206-tal végzett vizsgálatokból, de a hiperglikémiát jól kontrollálni kell orális szerekkel, mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban.
• A preklinikai vizsgálatok átmeneti változásokat jeleztek a korrigált QT (QTc) intervallumban az MK-2206 kezelés alatt; a QTc-szakasz megnyúlása potenciálisan biztonsági kockázatot jelenthet az MK-2206 terápia során; a kiindulási QTcF > 450 msec (férfi) vagy QTcF > 470 msec (nő) betegeket kizárják a vizsgálatból; felsoroljuk azokat a gyógyszereket, amelyek QTc-szakasz megnyúlását okozhatják, és ezeket kerülniük kell a vizsgálatban részt vevő betegeknek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát MK-2206-tal kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, amelyek zavarhatják a bélből történő felszívódást; a betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• Az MTD kohorszba bevont betegek, akiknek nincs hozzáférhető daganatuk, vagy akik elutasítják a sorozatos biopsziát
• Az MK-2206 korai vizsgálataiban megfigyelt bradycardia magas incidenciája miatt a jelentős köteg-elágazás blokádban vagy szívbetegséggel összefüggő bradycardiában szenvedő betegeket ki kell zárni a vizsgálatból.