- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT01281163
Lapatinib Ditosylate og Akt-hæmmer MK2206 til behandling af kvinder med metastatisk brystkræft
Et fase 1b dosis-eskaleringsstudie af AKT-hæmmeren MK-2206 (NSC# 749607) Plus Lapatinib (NSC# 727989) administreret til patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. At bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af kontinuerlig daglig administration af lapatinib (lapatinib ditosylat) i kombination med ugentlig administration af MK2206 (AKT-hæmmer MK2206) hos patienter med human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2)-positiv fremskreden brystcancer.
II. For at bestemme den dosisbegrænsende toksicitet (DLT) og identificere den maksimalt tolererede dosis (MTD) og/eller anbefalet fase II-dosis (RP2D) for denne administrationsplan.
SEKUNDÆRE MÅL:
I. At bestemme farmakokinetikken (PK) af MK2206 og lapatinib, hver givet alene og i kombination.
II. At evaluere potentiel farmakogenetisk indflydelse af kandidat-lægemiddelmetaboliserende enzymer og transportere på PK af MK2206 og lapatinib.
III. For at evaluere ændringen i udvalgte brystkræftbiomarkører i phosphatase- og tensinhomologen (PTEN)/phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt-signalveje, (f.eks. phosphoryleret [p]PTEN, PTEN, pAkt, Akt, phosphoryleret glycogen kinase (pGSK)3-beta, GSK3-beta), Wnt/beta-catenin pathway (f.eks. aktiveret beta-catenin (ABC), beta-catenin) og pHER2.
IV. For at evaluere ændringen i brystkræftstamcelle (BCSC) biomarkører, aldehydehydrogenase (ALDH)1 og cluster of differentiation (CD) 44+/CD24-, før og efter 2 ugers behandling med kombinationen af MK2206 og lapatinib på MTD . Den procentvise ændring i BCSC'er i tumorbiopsier vil også blive evalueret.
V. At bestemme tumorrespons hos patienter med målbar sygdom som vurderet ved responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST) og ved procentvis ændring i BCSC'er i tumoren før vs efter 2 ugers kombinationsbehandling.
VI. At udføre genomisk profilering af tumorcelle- og BCSC-populationer før og efter 2 ugers behandling med kombinationen af MK2206 og lapatinib på MTD.
OVERSIGT: Dette er et fase I, dosis-eskaleringsstudie efterfulgt af et ekspansionskohortestudie.
Patienter får lapatinib ditosylat oralt (PO) én gang dagligt (QD) på dag 1 og 15-28 i kursus 1 og på dag 1-28 i efterfølgende forløb. Patienterne modtager også AKT-hæmmer MK2206 PO QD på dag 8, 15 og 22 i kursus 1 og på dag 1, 8, 15 og 22 i efterfølgende forløb. Kurser gentages hver 28. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
Efter afslutning af studieterapien følges patienterne op i 30 dage.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Forenede Stater, 06520
- Yale University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48109
- University of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48201
- Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37232
- Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal være kvinder med histologisk eller cytologisk bekræftet Her2 positiv (3+ ved immunhistokemi [IHC] eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] ratio >= 2,0) fremskreden brystkræft, som er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke kan anvendes. eksisterer eller ikke længere er effektive
- Patienter skal have østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) negativ metastatisk brystkræft eller have haft progressiv sygdom efter mindst 1 tidligere hormonbehandling for ER- eller PR-positiv metastatisk brystkræft
- Patienter, der er tilmeldt ekspansionskohorten med MTD-dosis af MK-2206/lapatinib-kombinationen, skal acceptere at gennemgå to biopsier til forskningsformål (Bemærk: vi vil kun biopsi af MTD-kohorten, og deres tumor skal være tilgængelig for biopsi)
- Patienter med hjernemetastaser vil være berettigede, hvis hjernemets har været stabile i mindst en måned, og patienterne er steroid-uafhængige
- Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning; patienter med hud-only sygdom, der ikke kan måles af RECIST, er kvalificerede, men skal have sygdom, for hvilken ensidige dimensioner kan måles og skal have månedlige fotografier med mål tilgængelige
- Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %; Merck & Co. foreslår ECOG præstationsstatus på 0-1 for forsøg med MK-2206, men inklusion af præstationsstatus 2 patienter er kl. efterforskernes skøn
- Leukocytter >= 3.000/mcL
- Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
- Blodplader >= 100.000/mcL
- Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
- Magnesium inden for normale institutionelle grænser
- Kalium inden for normale institutionelle grænser
- Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
- Kreatinin =< 1,2 x institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel norm
- Lapatinib er blevet rapporteret at reducere venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF); patienter med allerede eksisterende hjertesygdomme, herunder ukontrolleret eller symptomatisk angina, arytmier eller kongestiv hjertesvigt vil ikke være berettiget; normal LVEF vil blive bekræftet før start af lapatinib, og evalueringer (ekkokardiogram [ECHO]/multi gated acquisition scan [MUGA]) fortsættes hver 3. cyklus under behandlingen; gentagen LVEF-bestemmelse vil blive udført for tegn eller symptomer, der tyder på kongestiv hjerteinsufficiens
- Patienter skal have udviklet progressiv sygdom efter mindst 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk brystkræft
- Forudgående kemoterapi er tilladt; patienter må ikke have modtaget kemoterapi i 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal være kommet sig til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 toksicitet relateret til tidligere kemoterapi; patienter må ikke have haft nitrosourea eller mitomycin C i 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; patienter, der har alopeci (en hvilken som helst grad) eller resterende lægemiddelinduceret neuropati på =< grad 2 vil være berettigede, hvis den har været stabil og ikke forværret i mindst 30 dage; patienter, der tidligere har været i behandling med en AKT-hæmmer, vil blive udelukket fra at deltage i denne undersøgelse; patienter er berettigede, hvis de har haft tidligere behandling med lapatinib, MEDMINDRE de skal optages i ekspansionskohorten med MTD-dosis af MK-2206/lapatinib; patienter i ekspansionskohorten med MTD-dosis af MK-2206/lapatinib, som tidligere har været i behandling med lapatinib, vil blive EKSLUDERET
- Forudgående strålebehandling er tilladt; Enhver strålebehandling skal dog have fundet sted mere end 3 uger efter den planlagte påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og enhver strålingsinduceret toksicitet skal være genvundet til =< grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen; patienter, der tidligere har modtaget stråling til 50 % eller mere af deres samlede marvvolumen, vil blive udelukket
- Forudgående eksperimentelle (ikke-Food and Drug Administration [FDA] godkendte) terapier og immunterapier er tilladt; patienter må ikke have modtaget disse terapier i 30 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortere) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal have fuld bedring efter eventuelle akutte virkninger af disse terapier; forudgående behandling med TDM-1 eller anti-Her2 monoklonale antistoffer (dvs. trastuzumab, pertuzumab) er tilladt
- Patienter må ikke have fået allogen stamcelletransplantation
- Patienter må ikke have komorbide tilstande, der efter investigatorens vurdering forhindrer sikker behandling
- Patienter må ikke være gravide eller ammende
- Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV+) er kvalificerede, hvis de har tilstrækkelige CD4-tal (CD4-celletal på >= 350 celler/mm^3) og ikke gennemgår højaktiv antiretroviral terapi (HAART); patienter må ikke have en historie med hepatitis B+ eller hepatitis C+ (aktiv eller tidligere behandling)
- Forventet levetid på mere end 12 uger
- Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to former for prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere den behandlende læge.
- Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
Ekskluderingskriterier:
- Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (4 uger for dem, der modtog strålebehandling på > 5 % af deres samlede marvvolumen; 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen; eller de, der ikke er kommet sig til =< CTCAE grad 1 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse med undtagelse af grad 2 perifer neuropati, hvis den har været stabil og ikke forværret i mindst 30 dage
- Patienter har muligvis ikke modtaget andre forsøgsmidler eller immunterapier inden for de foregående 30 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er mindst)
- Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med hverken en AKT-hæmmer eller lapatinib med undtagelse af patienter, der har fået en AKT-hæmmer eller lapatinib som en del af et enkelt eller ekstremt begrænset dosisstudie, såsom et fase 0-studie
- Patienter må ikke modtage anden anti-cancerterapi (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonel anden end til erstatning), mens de er i denne undersøgelse, bortset fra medicin, der er ordineret til understøttende behandling, men som potentielt kan have en anti-cancer-effekt (dvs. megestrolacetat, bisphosphonater); disse lægemidler skal være startet 1 måned før tilmelding til denne undersøgelse; erythropoietin (Epo) og darbepoetin (Darbepo) er tilladt
- Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
- Enhver patient, der har behov for kronisk vedligeholdelse af hvide blodlegemer eller granulocyttal ved brug af vækstfaktorstøtte (f. Neulasta, Neupogen)
- Patienter med tidligere anfald
- Patienter med kendte hjernemetastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg, hvis mets har været stabile i mindre end en måned og/eller hvis de er i aktiv steroidbehandling
- Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-2206, lapatinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen
- Prækliniske undersøgelser viste potentialet af MK-2206 til induktion af hyperglykæmi hos alle testede prækliniske arter; patienter med diabetes eller i risiko for hyperglykæmi skal ikke udelukkes fra forsøg med MK-2206, men hyperglykæmien bør kontrolleres godt på orale midler, før patienten går i forsøget
- Prækliniske undersøgelser indikerede forbigående ændringer i korrigeret QT (QTc)-interval under MK-2206-behandling; forlængelse af QTc-intervallet er potentielt et sikkerhedsproblem under MK-2206-behandling; patienter med baseline QTcF > 450 msek (mand) eller QTcF >470 msek (kvinde) vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen; en liste over lægemidler, der kan forårsage forlængelse af QTc-intervallet, er anført og bør undgås af patienter, der deltager i forsøget
- Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
- Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med MK-2206; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
- HIV-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
- Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
- Patienter indskrevet i MTD-kohorten, som ikke har tilgængelig tumor, eller som nægter seriebiopsier
- På grund af en høj forekomst af bradykardi observeret i tidlige forsøg med MK-2206, bør patienter med signifikant bundt branch block eller bradykardi relateret til hjertesygdom udelukkes fra forsøget
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Behandling (Akt inhibitor MK2206 og lapatinib ditosylat)
Patienter får lapatinib ditosylat PO QD på dag 1 og 15-28 i kursus 1 og på dag 1-28 i efterfølgende forløb.
Patienterne modtager også AKT-hæmmer MK2206 PO QD på dag 8, 15 og 22 i kursus 1 og på dag 1, 8, 15 og 22 i efterfølgende forløb.
Kurser gentages hver 28. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
|
Korrelative undersøgelser
Korrelative undersøgelser
Korrelative undersøgelser
Andre navne:
Givet PO
Andre navne:
Givet PO
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
---|---|
MTD baseret på den dosisbegrænsende toksicitet, forekomst af uønskede hændelser og den tilhørende NCI CTCAE-grad af kontinuerlig daglig administration af lapatinib ditosylat i kombination med ugentlig administration af MK-2206
Tidsramme: 28 dage
|
28 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Ændring i brystkræftstamcelle (BCSC) biomarkører i serielle tumorbiopsier ved aldefluor-assay og flowcytometri
Tidsramme: Baseline og efter 2 uger
|
Den procentvise ændring i BCSC'er i tumorbiopsier vil blive evalueret.
|
Baseline og efter 2 uger
|
Ændring i udvalgte brystkræftbiomarkører i serielle vævsbiopsier ved hjælp af immunhistokemi (IHC) og automatiseret kvantitativt immunfluorescenssystem (AQUA) assay
Tidsramme: Baseline og efter 2 uger
|
Baseline og efter 2 uger
|
|
Genomisk profilering af tumorceller og BCSC-populationer
Tidsramme: Op til 30 dage efter afsluttet undersøgelsesbehandling
|
Opsummeret med beskrivende statistik, der passer til sådanne fordelinger.
|
Op til 30 dage efter afsluttet undersøgelsesbehandling
|
Procentvis ændring i BCSC'er i tumoren
Tidsramme: Baseline til 2 ugers behandling
|
Opsummeret med standard beskrivende statistik.
|
Baseline til 2 ugers behandling
|
Farmakogenetisk indflydelse af kandidat-lægemiddelmetaboliserende enzymer og transportører på PK af MK2206 og lapatinib
Tidsramme: Op til 30 dage
|
Op til 30 dage
|
|
Farmakokinetik af MK-2206 i kombination med lapatinib
Tidsramme: Dage 1, 2, 8, 9, 10, 22, 23, 24 selvfølgelig 1 og dag 1 selvfølgelig 2
|
Inklusive, men ikke begrænset til, maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax), tid til maksimal plasmakoncentration (tmax), plasmaterminal halveringstid (t1/2), areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid 0 til uendelig (AUC0) -inf), AUC fra tidspunkt 0 til næste dosis (AUCtlast), akkumuleringsindeks (AI = AUCtlast/AUC0-inf), maksimal observeret plasmakoncentration ved steady state (Css, max) og minimum observeret plasmakoncentration ved steady state ( Css, min).
|
Dage 1, 2, 8, 9, 10, 22, 23, 24 selvfølgelig 1 og dag 1 selvfølgelig 2
|
Tumorrespons vurderet af RECIST
Tidsramme: Op til 30 dage
|
Beskrevet ved punktestimat og nøjagtige 90 % konfidensintervaller (CI'er).
|
Op til 30 dage
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Patricia LoRusso, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- NCI-2011-02574 (Registry Identifier: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA022453 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- U01CA062490 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- 8747 (Anden identifikator: CTEP)
- U01CA062487 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- WSU# 2010-109
- CDR0000693729
- 2010-109 (Anden identifikator: Wayne State University/Karmanos Cancer Institute)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Laboratoriebiomarkøranalyse
-
Liao Jian AnRekrutteringHoved- og halskræftTaiwan
-
Fondation LenvalTrukket tilbage
-
Progenity, Inc.AfsluttetDowns syndrom | Aneuploidi | DiGeorges syndrom | Turners syndrom | Klinefelters syndrom | Kromosom sletning | Edwards syndrom | Patau syndromForenede Stater
-
IRCCS Eugenio MedeaRekrutteringAutismespektrumforstyrrelse | Tidlig indsatsItalien
-
Oregon Health and Science University4DMedicalTilmelding efter invitationLungesygdomme | KOL | Luftvejssygdom | DyspnøForenede Stater
-
IRCCS Eugenio MedeaRekrutteringCerebral Parese | Erhvervet hjerneskadeItalien
-
Modarres HospitalAfsluttetKomplikationer | Billedstyret biopsi | Nyre GlomerulusIran, Islamisk Republik
-
Healthy.io Ltd.Afsluttet
-
Medwave Estudios LimitadaAsociación Chilena de SeguridadUkendtErhvervsmæssig eksponering | Muskuloskeletal sygdomChile
-
Duke UniversityTrukket tilbageAntikoagulation og trombose Point of Care Test (AT-POCT)Forenede Stater