Akt 抑制剂 MK2206 治疗复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的 II 期研究
2016年5月16日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
MK-2206 治疗复发性高级别浆液性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的 II 期研究
Akt 抑制剂 MK2206 是一种可以通过阻断细胞内称为蛋白激酶 B (AKT) 的蛋白质来阻止癌细胞生长的药物。
AKT 与细胞中属于 P13K/AKT 通路一部分的其他蛋白质相互作用，该通路已知在癌细胞的生长中发挥作用。
P13K 或 AKT 中的突变，或该通路中另一种称为磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN) 的蛋白质的变化，可导致其变得比正常情况下更活跃。
本研究调查了 MK-2206 在治疗 P13K 或 AKT 突变或低水平 PTEN 的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌方面的有效性。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 评估 MK-2206（Akt 抑制剂 MK2206）在复发性 2 级或 3 级铂耐药高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者中的活性，以患者经历客观肿瘤的频率来衡量符合实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准的反应或在开始治疗后至少 6 个月无进展生存的患者。
次要目标：
I. 评估参加本研究的患者队列中开始使用 MK-2206 治疗后的无进展生存期和总生存期。
二。 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.0 III 的现行版本评估，确定 MK-2206 的毒性。 探索选择的生物标志物与对 MK-2206 的反应（通过客观肿瘤反应、无进展生存期和总生存期评估）之间的关联 IV. 通过对参加试验的选定患者的治疗前和治疗后活检进行分析，探索 MK-2206 反馈回路激活和靶点抑制的发展。
大纲：
Akt 抑制剂 MK2206 每周一次口服 (PO)，持续四个星期（一个周期）。 只要受试者受益于研究药物，治疗就会持续。
在每个周期中，受试者将进行身体检查、血液样本和心电图 (EKG)（前 2 个周期）。 每 2 个周期将对胸部、胃部区域和骨盆进行计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI)。 可以进行可选的肿瘤活检。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
6
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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Newton、Massachusetts、美国、02462
- Newton-Wellesley Hospital
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- M D Anderson Cancer Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
- 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的高级别（2 级或 3 级）浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；如果浆液成分是主要的组织学亚型，则具有混合组织学的参与者符合条件
- 参与者必须患有 RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病
- 参与者必须有 PI3K/AKT 通路缺陷的证据，定义为 A) 在 CLIA 认证的测定中通过免疫组织化学丢失 PTEN 的证据或 B) 在 CLIA 认证的测定中记录 PIK3CA 或 AKT 突变；对于先前没有 CLIA 认证的 PI3K/AKT 通路缺陷证据的患者，将在 CLIA 认证的测定中通过免疫组织化学进行 PTEN 检测；来自原始或最近活检的癌组织的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 块的可用性必须可用于突变和免疫组织化学分析
先前治疗：
- 既往化疗必须包括含或不含巩固化疗的一线铂类方案
- 在复发情况下，患者可能接受了多达 2 线的治疗（包括细胞毒性或生物和/或靶向治疗）
- 先前的激素治疗是可以接受的，不会算作额外的治疗线
- 患者之前可能未接受过 AKT 或 PI3 激酶通路抑制剂（包括 mTOR 抑制剂）
- 患者应患有铂类耐药疾病，其中铂类耐药定义为在接受先前铂类治疗后 6 个月内出现疾病进展
- 预期寿命大于 6 个月
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 0 或 1（Karnofsky > 60%）
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 血红蛋白 >= 8.0 克/分升
- 正常机构范围内的总胆红素
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 2.5 X 机构正常上限
- 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 > 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平接近机构正常水平的受试者
- 根据 NCI-CTCAE v4.0，先前治疗的毒性（脱发除外）应解决为小于或等于 1 级
- 患者必须能够耐受口服药物，并且没有会妨碍 MK-2206 吸收的胃肠道疾病
- MK-2206 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的妇女必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
- 在筛选时表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加研究
- 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的参与者，或因提前 4 周以上给药而未恢复至 1 级或以下（脱发除外）的参与者
- 参与者可能没有接受任何其他研究代理
- 患有已知脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
- 归因于与 MK-2206 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 接受任何 CYP450 3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者不符合资格；附录 C 中提供了包含已知或可能与 CYP450 3A4 同工酶相互作用的药物和物质的列表；如果参与者正在服用任何已知影响或可能影响 CYP450 3A4 同工酶的药物，则应与整体 PI 讨论
- 临床前研究证明了 MK-2206 在所有测试的临床前物种中诱导高血糖症的潜力；患有糖尿病或有高血糖风险的患者有资格参加本研究，但在患者进入试验之前，应通过口服药物很好地控制高血糖； > 130 mg/dL 的空腹血糖或 HgbA1c > 7.5 mg/dL 将患者排除在研究之外；需要胰岛素控制高血糖的患者被排除在本研究之外
- 临床前研究表明 MK-2206 治疗期间 QTc 间期发生短暂变化；在接受 MK-2206 治疗时，QTc 间期的延长可能是一个安全问题；心血管：基线 QTcF > 450 毫秒（男性）或 QTcF > 470 毫秒（女性）将排除患者参加研究；附录 D 中列出了可能导致 QTc 间期延长的药物清单，参加试验的患者应避免使用这些药物
- 由于 Holter 监测仪的心动过缓发生率很高，先前存在的显着心脏传导阻滞或因心脏病导致的基线心动过缓将使患者无法接受 MK-2206 治疗
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 肠梗阻的当前体征和/或症状
- 目前对 IV 水化或 TPN 的依赖
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 MK-2206 是一种具有潜在致畸或流产作用的药物；由于母亲接受 MK-2206 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件风险未知但潜在，因此如果母亲接受 MK-2206 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
- 具有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格，但以下情况除外；有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 5 年无病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件；如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，则患有以下癌症的个人符合资格：原位乳腺癌、原位宫颈癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性个体不符合资格，因为可能与 MK-2206 发生药代动力学相互作用； i此外，这些人在接受骨髓抑制治疗时会增加致命感染的风险；适当的研究将在接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者中进行
- 参与本研究的患者不得使用天然草药产品或其他“民间疗法”
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（Akt 抑制剂 MK2206）
Akt 抑制剂 MK2206 每周口服一次，持续四个星期（一个周期）。
只要受试者受益于研究药物，治疗就会持续。
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相关研究
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Akt 抑制剂 MK2206 在复发性高级铂耐药浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的疗效（通过客观反应率衡量）
大体时间：长达 3 年
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如果最后一组 29 名患者中有 4 名或更多名患者表现出反应，则可以拒绝零假设 H0：=< 5%，支持备择假设 H1：>= 20%，α 为 0.05，β 为 0.20 (即 80% 功率）。 根据针对靶病灶的实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中的反应评估标准并通过 MRI 评估：完全反应 (CR)、所有靶病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；进展，作为目标病灶最长直径总和的 20% 增加，或非目标病灶的可测量增加，或新病灶的出现；疾病稳定 (SD)，既没有足够的缩小达到 PR，也没有足够的增加达到疾病进展 |
长达 3 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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选择生物标志物与对 Akt 抑制剂 MK2206 的反应之间的关联（通过客观肿瘤反应、无进展生存期和总生存期评估）
大体时间：长达 3 年
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IHC 评估的 PI3K/AKT 和 RAS 通路突变频率、拷贝数改变以及 PTEN 丢失和 AKT 表达将制成表格。
将评估这些标志物与临床结果（如反应率和 PFS 持续时间）之间的关联。
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长达 3 年
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通过对参加试验的特定患者的治疗前和治疗后活检进行分析，开发 Akt 抑制剂 MK2206 的反馈回路激活和靶点抑制
大体时间：长达 3 年
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长达 3 年
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在参加本研究的患者队列中开始使用 Akt 抑制剂 MK2206 治疗后的总生存期
大体时间：长达 3 年
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将使用 Kaplan-Meier 分析估计分布。
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长达 3 年
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在参加本研究的患者队列中开始使用 Akt 抑制剂 MK2206 治疗后的无进展持续时间
大体时间：长达 3 年
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将使用 Kaplan-Meier 分析估计分布。
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长达 3 年
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Akt 抑制剂 MK2206 的毒性，由 NCI 不良事件通用术语标准的现行版本 (CTCAE v4.0) 评估
大体时间：长达 3 年
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长达 3 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Joyce Liu、Dana-Farber Cancer Institute
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2011年4月1日
初级完成 (实际的)
2014年12月1日
研究完成 (实际的)
2014年12月1日
研究注册日期
首次提交
2011年1月24日
首先提交符合 QC 标准的
2011年1月24日
首次发布 (估计)
2011年1月25日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年6月24日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年5月16日
最后验证
2016年5月1日
更多信息
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