Um Estudo de Fase II do Inibidor Akt MK2206 no Tratamento de Câncer de Ovário, Trompa de Falópio ou Peritoneal Resistente à Platina Recorrente

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer seroso de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário de alto grau (grau 2 ou 3) confirmado histologicamente ou citologicamente; participantes com histologia mista são elegíveis se o componente seroso for o subtipo histológico dominante
• Os participantes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1
• Os participantes devem ter evidência de um defeito na via PI3K/AKT, definida por A) evidência de perda de PTEN por imuno-histoquímica em um ensaio certificado pela CLIA ou B) documentação de mutação PIK3CA ou AKT em um ensaio certificado pela CLIA; para pacientes sem evidência anterior certificada pela CLIA de um defeito na via PI3K/AKT, o teste PTEN será realizado por imuno-histoquímica em um ensaio certificado pela CLIA; a disponibilidade de um bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) de tecido cancerígeno da biópsia original ou mais recente deve estar disponível para análise mutacional e imuno-histoquímica

• Terapia prévia:

  • A quimioterapia anterior deve ter incluído um regime de primeira linha à base de platina com ou sem quimioterapia de consolidação
  • Os pacientes podem ter recebido até 2 linhas de terapia (incluindo terapias citotóxicas ou biológicas e/ou direcionadas) no cenário recorrente
  • A terapia hormonal anterior é aceitável e não contará como uma linha adicional de terapia
  • Os pacientes podem não ter recebido anteriormente inibidores da via AKT ou PI3 quinase (incluindo inibidores mTOR)
  • Os pacientes devem ter doença resistente à platina, onde a resistência à platina é definida como doença progressiva dentro de 6 meses após o recebimento da terapia anterior com platina
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky > 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m^2 para indivíduos com níveis de creatinina sobre o normal institucional
• Toxicidades de terapia anterior (exceto alopecia) devem ser resolvidas para menos ou igual ao grau 1 de acordo com NCI-CTCAE v4.0
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de MK-2206
• Os efeitos do MK-2206 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo
• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram para grau 1 ou menos (exceto alopecia) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente do estudo
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao MK-2206
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP450 3A4 não são elegíveis; listas incluindo medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com as isoenzimas CYP450 3A4 são fornecidas no Apêndice C; se o participante estiver tomando algum agente conhecido por afetar ou com potencial para afetar as isoenzimas CYP450 3A4, isso deve ser discutido com o PI geral
• Estudos pré-clínicos demonstraram o potencial do MK-2206 para indução de hiperglicemia em todas as espécies pré-clínicas testadas; pacientes com diabetes ou em risco de hiperglicemia são elegíveis para este estudo, mas a hiperglicemia deve ser bem controlada com agentes orais antes de o paciente entrar no estudo; uma glicose sérica em jejum de > 130 mg/dL ou HgbA1c > 7,5 mg/dL excluirá os pacientes da entrada no estudo; pacientes que necessitam de insulina para controle de sua hiperglicemia são excluídos da entrada neste estudo
• Estudos pré-clínicos indicaram alterações transitórias no intervalo QTc durante o tratamento com MK-2206; o prolongamento do intervalo QTc é potencialmente uma preocupação de segurança durante a terapia com MK-2206; cardiovascular: QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher) excluirá os pacientes da entrada no estudo; uma lista de medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc está listada no Apêndice D e deve ser evitada por pacientes que iniciam o estudo
• Devido a uma alta incidência de bradicardia pelo monitor Holter, bloqueio cardíaco significativo preexistente ou bradicardia basal devido a doença cardíaca excluirá pacientes do tratamento com MK-2206
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Sinais e/ou sintomas atuais de obstrução intestinal
• Dependência atual de hidratação IV ou NPT
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o MK-2206 é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MK-2206, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-2206; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Indivíduos com história de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias; indivíduos com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade; indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de mama in situ, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
• Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com MK-2206; iAlém disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Os pacientes não podem usar produtos fitoterápicos naturais ou outros "remédios populares" durante a participação neste estudo