Et fase II-studie af Akt-hæmmer MK2206 til behandling af recidiverende platin-resistent kræft i æggestokke, æggeledere eller peritonealkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet højgradig (grad 2 eller 3) serøs ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer; deltagere med blandet histologi er kvalificerede, hvis den serøse komponent er den dominerende histologiske subtype
• Deltagerne skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier
• Deltagerne skal have bevis for en defekt i PI3K/AKT-vejen, defineret ved A) bevis for tab af PTEN ved immunhistokemi i et CLIA-certificeret assay eller B) dokumentation af PIK3CA- eller AKT-mutation i et CLIA-certificeret assay; for patienter uden forudgående CLIA-certificeret bevis for en PI3K/AKT-vejdefekt, vil PTEN-testning blive udført ved immunhistokemi i et CLIA-certificeret assay; tilgængeligheden af ​​en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) blok af cancervæv fra den originale eller seneste biopsi skal være tilgængelig til mutations- og immunhistokemisk analyse

• Tidligere terapi:

  • Forudgående kemoterapi skal have inkluderet et førstelinjes platinbaseret regime med eller uden konsolideringskemoterapi
  • Patienter kan have modtaget op til 2 behandlingslinjer (inklusive cytotoksiske eller biologiske og/eller målrettede behandlinger) i den tilbagevendende situation
  • Tidligere hormonbehandling er acceptabel og vil ikke tælle som en yderligere behandlingslinje
  • Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget AKT- eller PI3-kinase-pathway-hæmmere (inklusive mTOR-hæmmere)
  • Patienter bør have platinresistent sygdom, hvor platinresistens defineres som at have progressiv sygdom inden for 6 måneder efter modtagelsen af ​​tidligere platinbehandling
• Forventet levetid på mere end 6 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer omkring institutionelle normale
• Toksiciteter ved tidligere behandling (undtagen alopeci) bør forsvinde til mindre end eller lig med grad 1 i henhold til NCI-CTCAE v4.0
• Patienter skal være i stand til at tolerere oral medicin og ikke have mave-tarmsygdomme, der vil udelukke absorption af MK-2206
• Virkningerne af MK-2206 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder gå med til at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen
• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig til grad 1 eller derunder (bortset fra alopeci) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesagenter
• Deltagere med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-2206
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP450 3A4, er ikke kvalificerede; lister, inklusive medicin og stoffer, der er kendte eller med potentiale til at interagere med CYP450 3A4 isoenzymer, findes i appendiks C; hvis deltageren tager et middel, der vides at påvirke eller potentielt kan påvirke CYP450 3A4 isoenzymer, bør dette diskuteres med den overordnede PI
• Prækliniske undersøgelser viste potentialet af MK-2206 til induktion af hyperglykæmi hos alle testede prækliniske arter; patienter med diabetes eller i risiko for hyperglykæmi er berettigede til denne undersøgelse, men hyperglykæmien bør være godt kontrolleret på orale midler, før patienten går ind i forsøget; en fastende serumglukose på > 130 mg/dL eller en HgbA1c > 7,5 mg/dL vil udelukke patienter fra deltagelse i undersøgelsen; patienter, der har behov for insulin for at kontrollere deres hyperglykæmi, er udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse
• Prækliniske undersøgelser indikerede forbigående ændringer i QTc-intervallet under MK-2206-behandling; forlængelse af QTc-intervallet er potentielt et sikkerhedsproblem under MK-2206-behandling; kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde) vil udelukke patienter fra deltagelse i undersøgelsen; en liste over medicin, der kan forårsage forlængelse af QTc-intervallet, er anført i appendiks D og bør undgås af patienter, der deltager i forsøget
• På grund af en høj forekomst af bradykardi med Holter-monitor, vil allerede eksisterende signifikant hjerteblok eller baseline bradykardi på grund af hjertesygdom udelukke patienter fra behandling med MK-2206
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion
• Aktuel afhængighed af IV hydrering eller TPN
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MK-2206 er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MK-2206, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MK-2206; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder; personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet; personer med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: brystkræft in situ, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden
• Human immundefektvirus (HIV)-positive individer på antiretroviral kombinationsterapi er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med MK-2206; Disse personer har desuden øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret
• Patienter må ikke bruge naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler", mens de deltager i denne undersøgelse