Een fase II-studie van Akt-remmer MK2206 bij de behandeling van recidiverende platina-resistente ovarium-, eileider- of peritoneale kanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde hooggradige (graad 2 of 3) sereuze ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker hebben; deelnemers met gemengde histologie komen in aanmerking als de sereuze component het dominante histologische subtype is
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria
• Deelnemers moeten bewijs hebben van een defect in de PI3K/AKT-route, gedefinieerd door A) bewijs van verlies van PTEN door immunohistochemie in een CLIA-gecertificeerde assay of B) documentatie van PIK3CA- of AKT-mutatie in een CLIA-gecertificeerde assay; voor patiënten zonder voorafgaand CLIA-gecertificeerd bewijs van een PI3K/AKT-routedefect, zullen PTEN-testen worden uitgevoerd door middel van immunohistochemie in een CLIA-gecertificeerde assay; beschikbaarheid van een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) blok van kankerweefsel van de oorspronkelijke of meest recente biopsie moet beschikbaar zijn voor mutatie- en immunohistochemische analyse

• Voorafgaande therapie:

  • Voorafgaande chemotherapie moet een eerstelijnsregime op basis van platina bevatten met of zonder consoliderende chemotherapie
  • Patiënten kunnen tot 2 therapielijnen hebben gekregen (inclusief cytotoxische of biologische en/of gerichte therapieën) in de recidiverende setting
  • Voorafgaande hormonale therapie is acceptabel en telt niet als een aanvullende therapielijn
  • Patiënten hebben mogelijk niet eerder AKT- of PI3-kinaserouteremmers (inclusief mTOR-remmers) gekregen
  • Patiënten moeten een platina-resistente ziekte hebben, waarbij platina-resistentie wordt gedefinieerd als progressieve ziekte binnen 6 maanden na ontvangst van eerdere platina-therapie
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (Karnofsky > 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen of creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor proefpersonen met creatininespiegels rond institutioneel normaal
• Toxiciteiten van eerdere therapie (behalve alopecia) moeten worden opgelost tot minder dan of gelijk aan graad 1 volgens NCI-CTCAE v4.0
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen verdragen en mogen geen gastro-intestinale aandoeningen hebben die de opname van MK-2206 zouden verhinderen
• De effecten van MK-2206 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek
• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld tot graad 1 of minder (behalve alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere studieagenten ontvangen
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-2206
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP450 3A4 zijn, komen niet in aanmerking; lijsten met medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die mogelijk kunnen interageren met de CYP450 3A4-iso-enzymen zijn te vinden in bijlage C; als de deelnemer een middel gebruikt waarvan bekend is dat het CYP450 3A4-iso-enzymen beïnvloedt of kan beïnvloeden, moet dit worden besproken met de algehele PI
• Preklinische studies toonden het potentieel aan van MK-2206 voor de inductie van hyperglykemie bij alle geteste preklinische soorten; patiënten met diabetes of met een risico op hyperglykemie komen in aanmerking voor deze studie, maar de hyperglykemie moet goed onder controle zijn met orale middelen voordat de patiënt aan het onderzoek begint; een nuchtere serumglucose van > 130 mg/dL of een HgbA1c > 7,5 mg/dL zal patiënten uitsluiten van deelname aan de studie; patiënten die insuline nodig hebben om hun hyperglykemie onder controle te krijgen, zijn uitgesloten van deelname aan dit onderzoek
• Preklinische onderzoeken wezen op voorbijgaande veranderingen in het QTc-interval tijdens behandeling met MK-2206; verlenging van het QTc-interval is mogelijk een veiligheidsrisico tijdens behandeling met MK-2206; cardiovasculair: baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk) sluit patiënten uit van deelname aan het onderzoek; een lijst met medicijnen die verlenging van het QTc-interval kunnen veroorzaken, staat vermeld in bijlage D en moet worden vermeden door patiënten die aan een proefperiode beginnen
• Vanwege een hoge incidentie van bradycardie door de Holter-monitor, zal een reeds bestaande significante hartblokkade of basisbradycardie als gevolg van hartziekte patiënten uitsluiten van behandeling met MK-2206
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Huidige tekenen en/of symptomen van darmobstructie
• Huidige afhankelijkheid van IV-hydratatie of TPN
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MK-2206 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MK-2206, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MK-2206; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden; individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit; personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: borstkanker in situ, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met MK-2206; iBovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; passende onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, indien geïndiceerd
• Patiënten mogen tijdens deelname aan deze studie geen natuurlijke kruidenproducten of andere "folkremedies" gebruiken