En fas II-studie av Akt-hämmare MK2206 vid behandling av återkommande platinaresistent äggstockscancer, äggledare eller peritonealcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad höggradig (grad 2 eller 3) serös äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer; deltagare med blandad histologi är berättigade om den serösa komponenten är den dominerande histologiska subtypen
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1-kriterierna
• Deltagare måste ha bevis på en defekt i PI3K/AKT-vägen, definierad av A) bevis på förlust av PTEN genom immunhistokemi i en CLIA-certifierad analys eller B) dokumentation av PIK3CA- eller AKT-mutation i en CLIA-certifierad analys; för patienter utan tidigare CLIA-certifierade bevis på en PI3K/AKT-vägdefekt, kommer PTEN-testning att utföras med immunhistokemi i en CLIA-certifierad analys; Tillgänglighet av ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) block av cancervävnad från den ursprungliga eller senaste biopsi måste vara tillgänglig för mutations- och immunhistokemisk analys

• Tidigare terapi:

  • Tidigare kemoterapi måste ha inkluderat en första linjens platinabaserad regim med eller utan konsolideringskemoterapi
  • Patienter kan ha fått upp till 2 behandlingslinjer (inklusive cytotoxiska eller biologiska och/eller riktade terapier) vid återkommande behandling
  • Tidigare hormonbehandling är acceptabel och kommer inte att räknas som en ytterligare behandlingslinje
  • Patienter kanske inte tidigare har fått AKT- eller PI3-kinasvägshämmare (inklusive mTOR-hämmare)
  • Patienter bör ha platinaresistent sjukdom, där platinaresistens definieras som att de har progressiv sjukdom inom 6 månader efter mottagandet av tidigare platinabehandling
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas [SGPT]) < 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 för försökspersoner med kreatininnivåer ungefär institutionellt normala
• Toxiciteter av tidigare behandling (förutom alopeci) bör lösas till mindre än eller lika med grad 1 enligt NCI-CTCAE v4.0
• Patienter måste kunna tolerera orala mediciner och inte ha gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra absorption av MK-2206
• Effekterna av MK-2206 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien
• Deltagare som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig till grad 1 eller lägre (förutom alopeci) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Deltagare kanske inte får några andra studieagenter
• Deltagare med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK-2206
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP450 3A4 är inte berättigade; listor inklusive läkemedel och substanser kända eller med potential att interagera med CYP450 3A4 isoenzymer finns i bilaga C; om deltagaren tar något medel som är känt för att påverka eller kan påverka CYP450 3A4 isoenzymer, bör detta diskuteras med den övergripande PI
• Prekliniska studier visade potentialen hos MK-2206 för induktion av hyperglykemi hos alla testade prekliniska arter; patienter med diabetes eller med risk för hyperglykemi är berättigade till denna studie, men hyperglykemin bör kontrolleras väl med orala medel innan patienten går in i studien; ett fastande serumglukos på > 130 mg/dL eller ett HgbA1c > 7,5 mg/dL kommer att utesluta patienter från att delta i studien; patienter som behöver insulin för att kontrollera sin hyperglykemi är uteslutna från att delta i denna studie
• Prekliniska studier indikerade övergående förändringar i QTc-intervall under MK-2206-behandling; förlängning av QTc-intervallet är potentiellt ett säkerhetsproblem under behandling med MK-2206; kardiovaskulär: baslinje QTcF > 450 msek (man) eller QTcF > 470 msek (kvinna) kommer att utesluta patienter från att delta i studien; en lista över mediciner som kan orsaka förlängning av QTc-intervallet finns listade i bilaga D och bör undvikas av patienter som deltar i prövningen
• På grund av en hög förekomst av bradykardi av Holter-monitor, kommer redan existerande signifikant hjärtblock eller baslinjebradykardi på grund av hjärtsjukdom att utesluta patienter från behandling med MK-2206
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Aktuella tecken och/eller symtom på tarmobstruktion
• Aktuellt beroende av IV hydrering eller TPN
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom MK-2206 är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med MK-2206, bör amning avbrytas om mamman behandlas med MK-2206; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter; individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten; individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: bröstcancer in situ, livmoderhalscancer in situ och basalcells- eller skivepitelcancer i huden
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva individer på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med MK-2206; iDessutom löper dessa individer en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Patienter får inte använda naturliga växtbaserade produkter eller andra "folkmediciner" när de deltar i denna studie