Исследование фазы II ингибитора Akt MK2206 в лечении рецидивирующего платинорезистентного рака яичников, фаллопиевых труб или рака брюшины

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный серозный рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины высокой степени (степень 2 или 3); участники со смешанной гистологией подходят, если серозный компонент является доминирующим гистологическим подтипом
• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• Участники должны иметь доказательства дефекта пути PI3K/AKT, определяемого A) свидетельством потери PTEN с помощью иммуногистохимии в CLIA-сертифицированном анализе или B) документацией мутации PIK3CA или AKT в CLIA-сертифицированном анализе; для пациентов без предварительного CLIA-сертифицированного доказательства дефекта пути PI3K / AKT тестирование PTEN будет выполняться с помощью иммуногистохимии в CLIA-сертифицированном анализе; наличие фиксированного в формалине и залитого парафином (FFPE) блока раковой ткани из исходной или самой последней биопсии должно быть доступно для мутационного и иммуногистохимического анализа

• Предшествующая терапия:

  • Предшествующая химиотерапия должна включать схему первой линии на основе препаратов платины с консолидирующей химиотерапией или без нее.
  • Пациенты могли получить до 2 линий терапии (включая цитотоксическую или биологическую и/или таргетную терапию) в рецидивирующих условиях.
  • Предшествующая гормональная терапия приемлема и не считается дополнительной терапией.
  • Пациенты могут ранее не получать AKT или ингибиторы пути киназы PI3 (включая ингибиторы mTOR)
  • Пациенты должны иметь резистентное к платине заболевание, при этом резистентность к платине определяется как прогрессирующее заболевание в течение 6 месяцев после получения предшествующей терапии платиной.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Karnofsky> 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы или клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m^2 для субъектов с уровнем креатинина, близким к норме учреждения
• Токсичность предыдущей терапии (за исключением алопеции) должна быть разрешена до степени ниже или равной 1 согласно NCI-CTCAE v4.0.
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию MK-2206.
• Воздействие MK-2206 на развивающийся человеческий плод неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, у которых при скрининге обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.
• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не выздоровел до степени 1 или ниже (за исключением алопеции) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Участники не могут получать какие-либо другие исследовательские агенты.
• Участники с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными MK-2206 по химическому или биологическому составу.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP450 3A4, не допускаются; списки, включающие лекарства и вещества, известные или способные взаимодействовать с изоферментами CYP450 3A4, представлены в Приложении C; если участник принимает какое-либо средство, о котором известно, что оно влияет или может повлиять на изоферменты CYP450 3A4, это следует обсудить с общим ИП.
• Доклинические исследования продемонстрировали способность MK-2206 вызывать гипергликемию у всех протестированных доклинических видов; пациенты с диабетом или с риском развития гипергликемии подходят для участия в этом исследовании, но гипергликемия должна хорошо контролироваться с помощью пероральных препаратов до включения пациента в исследование; уровень глюкозы в сыворотке крови натощак > 130 мг/дл или уровень HgbA1c > 7,5 мг/дл исключает участие пациентов в исследовании; пациенты, нуждающиеся в инсулине для контроля гипергликемии, исключены из этого исследования.
• Доклинические исследования показали преходящие изменения интервала QTc во время лечения MK-2206; удлинение интервала QTc потенциально является проблемой безопасности при терапии MK-2206; сердечно-сосудистые заболевания: исходный QTcF > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины) исключает включение пациентов в исследование; список лекарств, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, приведен в Приложении D, и их следует избегать пациентам, участвующим в исследовании.
• Из-за высокой частоты брадикардии по данным холтеровского мониторирования ранее существовавшая значительная блокада сердца или исходная брадикардия из-за сердечного заболевания исключают пациентов из лечения MK-2206.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Текущие признаки и/или симптомы кишечной непроходимости
• Текущая зависимость от внутривенной гидратации или TPN
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что MK-2206 является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MK-2206, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-2206; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств; лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если они не болели в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования; лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с MK-2206; iКроме того, эти люди подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям
• Пациенты не могут использовать натуральные растительные продукты или другие «народные средства» во время участия в этом исследовании.