Une étude de phase II sur l'inhibiteur d'Akt MK2206 dans le traitement du cancer récurrent de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine résistant au platine

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer séreux de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif de haut grade (grade 2 ou 3) confirmé histologiquement ou cytologiquement ; les participants présentant une histologie mixte sont éligibles si la composante séreuse est le sous-type histologique dominant
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1
• Les participants doivent avoir la preuve d'un défaut dans la voie PI3K/AKT, défini par A) la preuve de la perte de PTEN par immunohistochimie dans un test certifié CLIA ou B) la documentation de la mutation PIK3CA ou AKT dans un test certifié CLIA ; pour les patients sans preuve antérieure certifiée CLIA d'un défaut de la voie PI3K/AKT, le test PTEN sera effectué par immunohistochimie dans un test certifié CLIA ; la disponibilité d'un bloc de tissu cancéreux inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) de la biopsie originale ou la plus récente doit être disponible pour l'analyse mutationnelle et immunohistochimique

• Thérapie antérieure :

  • La chimiothérapie antérieure doit avoir inclus un traitement de première intention à base de platine avec ou sans chimiothérapie de consolidation
  • Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 2 lignes de thérapie (y compris des thérapies cytotoxiques ou biologiques et/ou ciblées) dans le cadre récurrent
  • Une hormonothérapie antérieure est acceptable et ne comptera pas comme une ligne de traitement supplémentaire
  • Les patients peuvent ne pas avoir reçu auparavant d'inhibiteurs de la voie AKT ou PI3 kinase (y compris les inhibiteurs de mTOR)
  • Les patients doivent avoir une maladie résistante au platine, où la résistance au platine est définie comme une maladie évolutive dans les 6 mois suivant la réception d'un traitement antérieur au platine
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky > 60 %)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique [SGPT]) < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m^2 pour les sujets dont le taux de créatinine est proche de la normale institutionnelle
• Les toxicités d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) doivent être résolues à un grade inférieur ou égal à 1 selon NCI-CTCAE v4.0
• Les patients doivent être capables de tolérer les médicaments oraux et ne pas avoir de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption du MK-2206
• Les effets du MK-2206 sur le développement du fœtus humain sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude
• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou moins (à l'exception de l'alopécie) en raison d'agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents de l'étude
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MK-2206
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP450 3A4 ne sont pas éligibles ; des listes comprenant des médicaments et des substances connues ou susceptibles d'interagir avec les isoenzymes CYP450 3A4 sont fournies à l'annexe C ; si le participant prend un agent connu pour affecter ou susceptible d'affecter les isoenzymes CYP450 3A4, cela doit être discuté avec l'IP général
• Des études précliniques ont démontré le potentiel du MK-2206 pour l'induction de l'hyperglycémie chez toutes les espèces précliniques testées ; les patients diabétiques ou à risque d'hyperglycémie sont éligibles pour cette étude, mais l'hyperglycémie doit être bien contrôlée par des agents oraux avant que le patient n'entre dans l'essai ; une glycémie à jeun > 130 mg/dL ou une HgbA1c > 7,5 mg/dL exclura les patients de l'entrée à l'étude ; les patients nécessitant de l'insuline pour contrôler leur hyperglycémie sont exclus de cette étude
• Des études précliniques ont indiqué des modifications transitoires de l'intervalle QTc pendant le traitement au MK-2206 ; l'allongement de l'intervalle QTc est potentiellement un problème de sécurité pendant le traitement par MK-2206 ; cardiovasculaire : QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme) exclura les patients de l'entrée dans l'étude ; une liste de médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc est répertoriée à l'annexe D et doit être évitée par les patients entrant dans l'essai
• En raison d'une incidence élevée de bradycardie par le moniteur Holter, un bloc cardiaque important préexistant ou une bradycardie de base due à une maladie cardiaque exclura les patients du traitement par MK-2206
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Signes et/ou symptômes actuels d'occlusion intestinale
• Dépendance actuelle à l'hydratation IV ou TPN
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MK-2206 est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le MK-2206, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le MK-2206 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes ; les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont indemnes de la maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne ; les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du sein in situ, cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Les personnes séropositives pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le MK-2206 ; iDe plus, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'elles sont traitées avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse ; des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant
• Les patients ne peuvent pas utiliser de produits naturels à base de plantes ou d'autres "remèdes populaires" pendant leur participation à cette étude