Eine Phase-II-Studie des Akt-Inhibitors MK2206 bei der Behandlung von rezidivierendem platinresistentem Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten hochgradigen (Grad 2 oder 3) serösen Eierstock-, Eileiter- oder primären Peritonealkrebs haben; Teilnehmer mit gemischter Histologie sind förderfähig, wenn die seröse Komponente der dominante histologische Subtyp ist
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben
• Die Teilnehmer müssen einen Nachweis für einen Defekt im PI3K/AKT-Weg haben, definiert durch A) Nachweis des Verlusts von PTEN durch Immunhistochemie in einem CLIA-zertifizierten Assay oder B) Dokumentation einer PIK3CA- oder AKT-Mutation in einem CLIA-zertifizierten Assay; bei Patienten ohne vorherige CLIA-zertifizierte Beweise für einen Defekt des PI3K/AKT-Signalwegs werden PTEN-Tests durch Immunhistochemie in einem CLIA-zertifizierten Assay durchgeführt; Die Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blocks von Krebsgewebe aus der ursprünglichen oder jüngsten Biopsie muss für die Mutations- und immunhistochemische Analyse verfügbar sein

• Vortherapie:

  • Die vorangegangene Chemotherapie muss eine platinbasierte Erstlinienbehandlung mit oder ohne Konsolidierungschemotherapie beinhaltet haben
  • Die Patienten haben möglicherweise bis zu 2 Therapielinien (einschließlich zytotoxischer oder biologischer und/oder zielgerichteter Therapien) in der rezidivierenden Situation erhalten
  • Eine vorherige Hormontherapie ist akzeptabel und zählt nicht als zusätzliche Therapielinie
  • Die Patienten haben möglicherweise zuvor keine AKT- oder PI3-Kinase-Signalweg-Inhibitoren (einschließlich mTOR-Inhibitoren) erhalten.
  • Die Patienten sollten eine platinresistente Erkrankung haben, wobei eine Platinresistenz als fortschreitende Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt einer vorherigen Platintherapie definiert ist
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m^2 für Probanden mit Kreatininspiegeln im institutionellen Normalbereich
• Toxizitäten der vorherigen Therapie (mit Ausnahme von Alopezie) sollten gemäß NCI-CTCAE v4.0 auf weniger als oder gleich Grad 1 behoben werden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die die Aufnahme von MK-2206 ausschließen würden
• Die Auswirkungen von MK-2206 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht auf Grad 1 oder weniger erholt haben (außer Alopezie).
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Studienagenten
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-2206 zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP450 3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit den CYP450 3A4-Isoenzymen interagieren, sind in Anhang C enthalten; Wenn der Teilnehmer einen Wirkstoff einnimmt, von dem bekannt ist, dass er CYP450 3A4-Isoenzyme beeinflusst oder möglicherweise beeinflusst, sollte dies mit dem gesamten PI besprochen werden
• Präklinische Studien zeigten das Potenzial von MK-2206 zur Induktion von Hyperglykämie bei allen getesteten präklinischen Spezies; Patienten mit Diabetes oder einem Risiko für Hyperglykämie sind für diese Studie geeignet, aber die Hyperglykämie sollte durch orale Wirkstoffe gut kontrolliert werden, bevor der Patient an der Studie teilnimmt; ein Nüchtern-Serumglukosewert von > 130 mg/dl oder ein HgbA1c > 7,5 mg/dl schließen Patienten von der Teilnahme an der Studie aus; Patienten, die Insulin zur Kontrolle ihrer Hyperglykämie benötigen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Präklinische Studien zeigten vorübergehende Veränderungen des QTc-Intervalls während der Behandlung mit MK-2206; Verlängerung des QTc-Intervalls ist möglicherweise ein Sicherheitsrisiko während der MK-2206-Therapie; kardiovaskulär: Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich) schließen Patienten von der Teilnahme an der Studie aus; Eine Liste von Medikamenten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen können, ist in Anhang D aufgeführt und sollte von Patienten, die an der Studie teilnehmen, vermieden werden
• Aufgrund einer hohen Inzidenz von Bradykardie laut Holter-Monitor werden Patienten von einer Behandlung mit MK-2206 ausgeschlossen, wenn ein vorbestehender signifikanter Herzblock oder eine Bradykardie zu Studienbeginn aufgrund einer Herzerkrankung vorliegt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Aktuelle Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses
• Aktuelle Abhängigkeit von IV-Hydratation oder TPN
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MK-2206 ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit MK-2206 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MK-2206 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig; Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfarzt als gering gefährdet für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung eingestuft werden; Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Personen unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit MK-2206 nicht geeignet; iZusätzlich besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarkunterdrückenden Therapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Patienten dürfen während der Teilnahme an dieser Studie keine natürlichen Kräuterprodukte oder andere "Volksheilmittel" verwenden