Az MK2206 Akt-inhibitor II. fázisú vizsgálata visszatérő platina-rezisztens petefészek-, petevezeték- vagy peritoneális rák kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek magas fokú (2. vagy 3. fokozatú) savós petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban szövettani vagy citológiailag igazoltnak kell lenniük; vegyes szövettanú résztvevők jogosultak, ha a savós komponens a domináns szövettani altípus
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 kritériumai szerint
• A résztvevőknek bizonyítékkal kell rendelkezniük a PI3K/AKT útvonal hibájára vonatkozóan, amelyet az alábbiak határoznak meg: A) bizonyíték a PTEN immunhisztokémiai elvesztésére egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező vizsgálat során, vagy B) a PIK3CA vagy AKT mutáció dokumentálása CLIA-tanúsított vizsgálatban; azoknál a betegeknél, akiknél nincs előzetesen CLIA-tanúsítvány a PI3K/AKT útvonal defektusára, a PTEN-tesztet immunhisztokémiai módszerrel végzik el egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező vizsgálatban; Mutációs és immunhisztokémiai elemzéshez rendelkezésre kell állnia az eredeti vagy a legutóbbi biopsziából származó rákos szövet formalin fixált paraffinba ágyazott (FFPE) blokkjának.

• Előzetes terápia:

  • A korábbi kemoterápiának tartalmaznia kellett az első vonalbeli platina alapú kezelést konszolidációs kemoterápiával vagy anélkül
  • A betegek legfeljebb 2 sor terápiát kaphattak (beleértve a citotoxikus vagy biológiai és/vagy célzott terápiákat is) visszatérő körülmények között
  • A korábbi hormonterápia elfogadható, és nem számít további terápiasorozatnak
  • Előfordulhat, hogy a betegek korábban nem kaptak korábban AKT- vagy PI3-kinázút-gátlókat (beleértve az mTOR-gátlókat is)
  • A betegeknek platinarezisztens betegségben kell szenvedniük, ahol a platinarezisztenciát úgy definiálják, hogy a betegség a korábbi platinakezelést követő 6 hónapon belül progresszív.
• 6 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (Karnofsky > 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát-transzamináz [SGPT]) < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül vagy kreatinin-clearance > 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknál az alanyoknál, akiknek kreatininszintje körülbelül intézményi normális
• A korábbi terápia toxicitását (az alopecia kivételével) az 1-es fokozatnál kisebbre vagy azzal egyenlőre kell rendezni az NCI-CTCAE v4.0 szerint
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek tolerálására, és nem lehet olyan gyomor-bélrendszeri betegségük, amely megakadályozná az MK-2206 felszívódását.
• Az MK-2206 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a szűrés során az alábbi feltételek bármelyikét mutatják, nem vehetnek részt a vizsgálatban
• Azok a résztvevők, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy azok, akik nem gyógyultak meg 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú (kivéve alopecia) a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatt.
• A résztvevők nem kaphatnak más vizsgálati ügynököt
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, és mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az MK-2206-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP450 3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem jogosultak a részvételre; a CYP450 3A4 izoenzimekkel ismert vagy potenciálisan kölcsönhatásba lépő gyógyszereket és anyagokat tartalmazó listák a C. függelékben találhatók; ha a résztvevő olyan szert szed, amelyről ismert, hogy befolyásolja vagy befolyásolhatja a CYP450 3A4 izoenzimeket, ezt meg kell beszélni a teljes PI-vel.
• A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az MK-2206 képes hiperglikémia kiváltására minden vizsgált preklinikai fajban; cukorbetegek, vagy akiknél fennáll a hiperglikémia kockázata, részt vehetnek ebben a vizsgálatban, de a hiperglikémiát jól kontrollálni kell orális szerekkel, mielőtt a páciens részt vesz a vizsgálatban; a > 130 mg/dl éhomi szérum glükóz vagy a HgbA1c > 7,5 mg/dl kizárja a betegeket a vizsgálatból; A hiperglikémiájuk szabályozásához inzulinra szoruló betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• A preklinikai vizsgálatok átmeneti változásokat jeleztek a QTc-szakaszban az MK-2206-kezelés alatt; a QTc-szakasz megnyúlása potenciálisan biztonsági kockázatot jelenthet az MK-2206 terápia során; kardiovaszkuláris: a kiindulási QTcF > 450 msec (férfi) vagy QTcF > 470 ms (nő) kizárja a betegeket a vizsgálatból; a QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek listája a D függelékben található, és a vizsgálatban részt vevő betegeknek kerülniük kell.
• A Holter-monitor által tapasztalt bradycardia magas előfordulási gyakorisága miatt a szívbetegség miatt korábban fennálló jelentős szívblokk vagy kiindulási bradycardia kizárja a betegeket az MK-2206-os kezelésből.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A bélelzáródás jelenlegi jelei és/vagy tünetei
• Jelenlegi függőség IV hidratációtól vagy TPN-től
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az MK-2206 olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya MK-2206-tal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát MK-2206-tal kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak a következő körülmények kivételével; Azok a személyek, akiknek anamnézisében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 5 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának; a következő rákos megbetegedésekben szenvedő személyek jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték őket: in situ mellrák, in situ méhnyakrák és bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immunhiány vírus (HIV)-pozitív egyének nem jogosultak az MK-2206-tal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; Ezen túlmenően ezeknél az egyéneknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél, ha indokolt
• A betegek nem használhatnak természetes növényi termékeket vagy más „népi gyógymódokat”, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban