Uno studio di fase II sull'inibitore di Akt MK2206 nel trattamento del carcinoma ovarico ricorrente resistente al platino, delle tube di Falloppio o del cancro peritoneale

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere istologicamente o citologicamente confermato carcinoma ovarico sieroso di alto grado (grado 2 o 3), delle tube di Falloppio o peritoneale primario; i partecipanti con istologia mista sono idonei se la componente sierosa è il sottotipo istologico dominante
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1
• I partecipanti devono avere evidenza di un difetto nel percorso PI3K/AKT, definito da A) evidenza di perdita di PTEN mediante immunoistochimica in un test certificato CLIA o B) documentazione della mutazione PIK3CA o AKT in un test certificato CLIA; per i pazienti senza precedenti prove certificate CLIA di un difetto del pathway PI3K/AKT, il test PTEN sarà eseguito mediante immunoistochimica in un test certificato CLIA; disponibilità di un blocco di tessuto tumorale incorporato in paraffina fissata in formalina (FFPE) dalla biopsia originale o più recente deve essere disponibile per l'analisi mutazionale e immunoistochimica

• Terapia precedente:

  • La precedente chemioterapia deve aver incluso un regime di prima linea a base di platino con o senza chemioterapia di consolidamento
  • I pazienti possono aver ricevuto fino a 2 linee di terapia (incluse terapie citotossiche o biologiche e/o mirate) nel setting ricorrente
  • La precedente terapia ormonale è accettabile e non conterà come linea aggiuntiva di terapia
  • I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza inibitori della via della chinasi AKT o PI3 (inclusi gli inibitori mTOR)
  • I pazienti devono avere una malattia resistente al platino, dove la resistenza al platino è definita come malattia progressiva entro 6 mesi dal ricevimento di una precedente terapia a base di platino
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Karnofsky > 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 8,0 g/dL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m^2 per soggetti con livelli di creatinina intorno alla norma istituzionale
• Le tossicità della terapia precedente (eccetto l'alopecia) devono essere risolte a un grado inferiore o uguale a 1 secondo NCI-CTCAE v4.0
• I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di MK-2206
• Gli effetti di MK-2206 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi al grado 1 o inferiore (eccetto l'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti dello studio
• I partecipanti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-2206
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP450 3A4 non sono idonei; gli elenchi che includono farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con gli isoenzimi CYP450 3A4 sono forniti nell'Appendice C; se il partecipante sta assumendo qualsiasi agente noto per influenzare o con il potenziale per influenzare gli isoenzimi CYP450 3A4, questo dovrebbe essere discusso con il PI generale
• Gli studi preclinici hanno dimostrato il potenziale di MK-2206 per l'induzione dell'iperglicemia in tutte le specie precliniche testate; i pazienti con diabete oa rischio di iperglicemia sono eleggibili per questo studio, ma l'iperglicemia deve essere ben controllata con agenti orali prima che il paziente entri nello studio; una glicemia a digiuno > 130 mg/dL o un HgbA1c > 7,5 mg/dL escluderanno i pazienti dall'ingresso nello studio; i pazienti che richiedono insulina per il controllo della loro iperglicemia sono esclusi dall'ingresso in questo studio
• Gli studi preclinici hanno indicato cambiamenti transitori nell'intervallo QTc durante il trattamento con MK-2206; il prolungamento dell'intervallo QTc è potenzialmente un problema di sicurezza durante la terapia con MK-2206; cardiovascolare: un QTcF basale > 450 msec (maschi) o un QTcF > 470 msec (femmine) escluderà i pazienti dall'ingresso nello studio; un elenco di farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc è elencato nell'Appendice D e dovrebbe essere evitato dai pazienti che entrano in sperimentazione
• A causa di un'elevata incidenza di bradicardia mediante monitoraggio Holter, un blocco cardiaco significativo preesistente o una bradicardia basale dovuta a malattia cardiaca escluderanno i pazienti dal trattamento con MK-2206
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Segni e/o sintomi attuali di occlusione intestinale
• Dipendenza attuale da idratazione IV o TPN
• Le donne incinte sono escluse da questo studio perché MK-2206 è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MK-2206, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-2206; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze; le persone con una storia di altre neoplasie sono ammissibili se sono libere da malattia da almeno 5 anni e sono ritenute dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale neoplasia; le persone con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma mammario in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle
• Gli individui positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con MK-2206; iInoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi nei partecipanti che ricevono la terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• I pazienti non possono utilizzare prodotti erboristici naturali o altri "rimedi popolari" durante la partecipazione a questo studio