Studie fáze II s inhibitorem Akt MK2206 v léčbě recidivující rakoviny vaječníků, vejcovodů nebo peritoneální rakoviny rezistentních na platinu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený vysoký stupeň (2. nebo 3. stupeň) serózní rakovinu vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovinu; účastníci se smíšenou histologií jsou způsobilí, pokud je serózní složka dominantním histologickým podtypem
• Účastníci musí mít měřitelnou chorobu definovanou kritérii RECIST 1.1
• Účastníci musí mít důkaz o defektu v dráze PI3K/AKT, definovaný jako A) důkaz ztráty PTEN imunohistochemií v testu certifikovaném CLIA nebo B) dokumentaci mutace PIK3CA nebo AKT v testu certifikovaném CLIA; u pacientů bez předchozího CLIA-certifikovaného důkazu defektu PI3K/AKT dráhy bude PTEN vyšetření provedeno imunohistochemicky v CLIA-certifikovaném testu; pro mutační a imunohistochemickou analýzu musí být k dispozici blok rakovinné tkáně z původní nebo nejnovější biopsie zalitý ve formalínu fixovaný v parafínu (FFPE)

• Předchozí terapie:

  • Předchozí chemoterapie musela zahrnovat režim první linie na bázi platiny s nebo bez konsolidační chemoterapie
  • Pacienti mohou dostávat až 2 linie terapie (včetně cytotoxických nebo biologických a/nebo cílených terapií) v rekurentním nastavení
  • Předchozí hormonální terapie je přijatelná a nebude se počítat jako další linie terapie
  • Pacienti možná dříve nedostávali inhibitory AKT nebo PI3 kinázové dráhy (včetně inhibitorů mTOR)
  • Pacienti by měli mít onemocnění rezistentní na platinu, kde rezistence na platinu je definována jako progresivní onemocnění během 6 měsíců od předchozí léčby platinou
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 násobek institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech nebo clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m^2 pro subjekty s hladinami kreatininu přibližně v ústavní normě
• Toxicita předchozí léčby (kromě alopecie) by měla být vyřešena na stupeň nižší nebo rovný 1 podle NCI-CTCAE v4.0
• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání MK-2206
• Účinky MK-2206 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou alopecie) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• Účastníci nesmí přijímat žádné další studijní agenty
• Účastníci se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-2206
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP450 3A4, nejsou způsobilí; seznamy obsahující léky a látky známé nebo s potenciálem interagovat s izoenzymy CYP450 3A4 jsou uvedeny v příloze C; pokud účastník užívá jakýkoli přípravek, o kterém je známo, že ovlivňuje nebo má potenciál ovlivnit izoenzymy CYP450 3A4, mělo by to být projednáno s celkovým PI
• Preklinické studie prokázaly potenciál MK-2206 pro indukci hyperglykémie u všech testovaných preklinických druhů; pacienti s diabetem nebo s rizikem hyperglykémie jsou vhodní pro tuto studii, ale hyperglykémie by měla být dobře kontrolována perorálními přípravky, než pacient vstoupí do studie; sérová glukóza nalačno > 130 mg/dl nebo HgbA1c > 7,5 mg/dl vyřadí pacienty ze vstupu do studie; pacienti vyžadující inzulín pro kontrolu své hyperglykémie jsou vyloučeni ze vstupu do této studie
• Preklinické studie ukázaly přechodné změny QTc intervalu během léčby MK-2206; prodloužení QTc intervalu je potenciálně bezpečnostním problémem při léčbě MK-2206; kardiovaskulární: výchozí hodnota QTcF > 450 ms (muž) nebo QTcF > 470 ms (žena) vyřadí pacienty ze vstupu do studie; seznam léků, které mohou způsobit prodloužení QTc intervalu, je uveden v příloze D a pacienti by se jim měli vyhnout
• Vzhledem k vysokému výskytu bradykardie na Holterově monitoru vyloučí pacienty z léčby MK-2206 již existující významný srdeční blok nebo výchozí bradykardie v důsledku srdečního onemocnění.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Současné známky a/nebo příznaky obstrukce střev
• Současná závislost na IV hydrataci nebo TPN
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MK-2206 je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MK-2206, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-2206; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností; jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity; osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina prsu in situ, rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
• Jedinci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s MK-2206; i Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň; u účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie
• Pacienti během účasti v této studii nesmějí používat přírodní bylinné produkty nebo jiné „lidové léky“.