En fase II-studie av Akt-hemmer MK2206 i behandling av tilbakevendende platina-resistente eggstokk-, eggleder- eller peritonealkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet høygradig (grad 2 eller 3) serøs kreft i eggstokkene, egglederne eller primær peritonealkreft; deltakere med blandet histologi er kvalifisert hvis den serøse komponenten er den dominerende histologiske subtypen
• Deltakerne må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriteriene
• Deltakerne må ha bevis på en defekt i PI3K/AKT-banen, definert av A) bevis på tap av PTEN ved immunhistokjemi i en CLIA-sertifisert analyse eller B) dokumentasjon av PIK3CA- eller AKT-mutasjon i en CLIA-sertifisert analyse; for pasienter uten tidligere CLIA-sertifisert bevis på en PI3K/AKT-banedefekt, vil PTEN-testing bli utført ved immunhistokjemi i en CLIA-sertifisert analyse; tilgjengeligheten av en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk av kreftvev fra den opprinnelige eller siste biopsien må være tilgjengelig for mutasjons- og immunhistokjemisk analyse

• Tidligere terapi:

  • Tidligere kjemoterapi må ha inkludert et førstelinjes platinabasert regime med eller uten konsolideringskjemoterapi
  • Pasienter kan ha mottatt opptil 2 behandlingslinjer (inkludert cytotoksiske eller biologiske og/eller målrettede terapier) i tilbakevendende setting
  • Tidligere hormonbehandling er akseptabelt og vil ikke telle som en ekstra behandlingslinje
  • Pasienter har kanskje ikke tidligere mottatt AKT- eller PI3-kinaseveihemmere (inkludert mTOR-hemmere)
  • Pasienter bør ha platinaresistent sykdom, der platinaresistens er definert som å ha progressiv sykdom innen 6 måneder etter mottak av tidligere platinabehandling
• Forventet levealder over 6 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyrepyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer omtrent institusjonelle normale
• Toksisiteter ved tidligere behandling (bortsett fra alopecia) bør løses til mindre enn eller lik grad 1 i henhold til NCI-CTCAE v4.0
• Pasienter må være i stand til å tolerere orale medisiner og ikke ha gastrointestinale sykdommer som vil forhindre absorpsjon av MK-2206
• Effekten av MK-2206 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien
• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Det kan hende at deltakere ikke mottar andre studieagenter
• Deltakere med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-2206
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP450 3A4 er ikke kvalifiserte; lister inkludert medisiner og stoffer kjent eller med potensial til å interagere med CYP450 3A4 isoenzymene er gitt i vedlegg C; hvis deltakeren tar et middel som er kjent for å påvirke eller potensielt kan påvirke CYP450 3A4 isoenzymer, bør dette diskuteres med den generelle PI
• Prekliniske studier viste potensialet til MK-2206 for induksjon av hyperglykemi hos alle prekliniske arter som ble testet; pasienter med diabetes eller med risiko for hyperglykemi er kvalifisert for denne studien, men hyperglykemien bør kontrolleres godt med orale midler før pasienten går inn i studien; en fastende serumglukose på > 130 mg/dL eller en HgbA1c > 7,5 mg/dL vil ekskludere pasienter fra å delta i studien; Pasienter som trenger insulin for å kontrollere hyperglykemien, er ekskludert fra å delta i denne studien
• Prekliniske studier indikerte forbigående endringer i QTc-intervall under MK-2206-behandling; forlengelse av QTc-intervall er potensielt et sikkerhetsproblem under behandling med MK-2206; kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinnelig) vil ekskludere pasienter fra deltakelse i studien; en liste over medisiner som kan forårsake forlengelse av QTc-intervallet er oppført i vedlegg D, og ​​bør unngås av pasienter som deltar på prøve
• På grunn av en høy forekomst av bradykardi av Holter monitor, vil eksisterende signifikant hjerteblokk eller baseline bradykardi på grunn av hjertesykdom ekskludere pasienter fra behandling med MK-2206
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon
• Nåværende avhengighet av IV-hydrering eller TPN
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MK-2206 er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MK-2206, bør amming avbrytes hvis moren behandles med MK-2206; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter; individer med en historie med andre ondartede sykdommer er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten; personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: brystkreft in situ, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive individer på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med MK-2206; iI tillegg har disse personene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført på deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert
• Pasienter kan ikke bruke naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler" mens de deltar i denne studien