Un estudio de fase II del inhibidor de Akt MK2206 en el tratamiento del cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal recurrente resistente al platino

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer seroso de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario confirmado histológica o citológicamente de alto grado (grado 2 o 3); los participantes con histología mixta son elegibles si el componente seroso es el subtipo histológico dominante
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1
• Los participantes deben tener evidencia de un defecto en la ruta PI3K/AKT, definida por A) evidencia de pérdida de PTEN por inmunohistoquímica en un ensayo certificado por CLIA o B) documentación de mutación de PIK3CA o AKT en un ensayo certificado por CLIA; para los pacientes sin evidencia previa certificada por CLIA de un defecto en la vía PI3K/AKT, la prueba de PTEN se realizará mediante inmunohistoquímica en un ensayo certificado por CLIA; la disponibilidad de un bloque de tejido canceroso fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) de la biopsia original o más reciente debe estar disponible para el análisis mutacional e inmunohistoquímico

• Terapia previa:

  • La quimioterapia previa debe haber incluido un régimen de primera línea basado en platino con o sin quimioterapia de consolidación
  • Los pacientes pueden haber recibido hasta 2 líneas de terapia (incluidas terapias citotóxicas o biológicas y/o dirigidas) en el entorno recurrente
  • La terapia hormonal previa es aceptable y no contará como una línea adicional de terapia
  • Es posible que los pacientes no hayan recibido previamente inhibidores de la vía de la cinasa PI3 o AKT (incluidos los inhibidores de mTOR)
  • Los pacientes deben tener enfermedad resistente al platino, donde la resistencia al platino se define como tener enfermedad progresiva dentro de los 6 meses posteriores a la recepción de la terapia previa con platino.
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky > 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para sujetos con niveles de creatinina sobre normal institucional
• Las toxicidades de la terapia previa (excepto la alopecia) deben resolverse a un grado menor o igual a 1 según NCI-CTCAE v4.0
• Los pacientes deben poder tolerar los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de MK-2206
• Se desconocen los efectos de MK-2206 en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado al grado 1 o menos (excepto alopecia) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los participantes no reciban ningún otro agente del estudio
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-2206
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP450 3A4 no son elegibles; las listas que incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con el potencial de interactuar con las isoenzimas CYP450 3A4 se proporcionan en el Apéndice C; si el participante está tomando algún agente que se sabe que afecta o tiene el potencial de afectar las isoenzimas CYP450 3A4, esto debe discutirse con el PI general
• Los estudios preclínicos demostraron el potencial de MK-2206 para inducir hiperglucemia en todas las especies preclínicas probadas; los pacientes con diabetes o con riesgo de hiperglucemia son elegibles para este estudio, pero la hiperglucemia debe estar bien controlada con agentes orales antes de que el paciente ingrese al ensayo; una glucosa sérica en ayunas de > 130 mg/dl o una HgbA1c > 7,5 mg/dl excluirá a los pacientes del ingreso al estudio; los pacientes que requieren insulina para el control de su hiperglucemia están excluidos de participar en este estudio
• Los estudios preclínicos indicaron cambios transitorios en el intervalo QTc durante el tratamiento con MK-2206; la prolongación del intervalo QTc es potencialmente un problema de seguridad durante la terapia con MK-2206; cardiovascular: QTcF inicial > 450 ms (hombres) o QTcF > 470 ms (mujeres) excluirá a los pacientes de la entrada en el estudio; una lista de medicamentos que pueden causar la prolongación del intervalo QTc se enumeran en el Apéndice D, y los pacientes que ingresan al ensayo deben evitarlos
• Debido a una alta incidencia de bradicardia por monitor Holter, un bloqueo cardíaco significativo preexistente o una bradicardia inicial debido a una enfermedad cardíaca excluirán a los pacientes del tratamiento con MK-2206.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Signos y/o síntomas actuales de obstrucción intestinal
• Dependencia actual de hidratación IV o TPN
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MK-2206 es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MK-2206, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-2206; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias; las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna; las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel
• Las personas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con MK-2206; iAdemás, estas personas tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Los pacientes no pueden usar productos herbales naturales u otros "remedios caseros" mientras participan en este estudio.