肺移植和造血干细胞移植受体中的环孢菌素吸入溶液 (CIS) 用于治疗闭塞性细支气管炎综合征
环孢菌素吸入溶液 (CIS) 在肺移植和造血干细胞移植受者治疗闭塞性细支气管炎综合征的 II 期试验
背景：
- 闭塞性细支气管炎或闭塞性细支气管炎综合征是一种肺部疾病，作为肺移植或骨髓/血液干细胞移植的并发症发生。 移植的并发症之一是移植物抗宿主病（在造血干细胞移植中）和宿主抗移植物病（在肺移植中）的发生。 在这些疾病中，细胞攻击肺部并引起不可逆的小气道纤维化，称为闭塞性细支气管炎综合征。 当患者发生肺部或细支气管纤维化时，肺部不再正常工作，导致呼吸困难，从而导致生活质量下降和死亡风险增加。 治疗通常涉及免疫抑制疗法，例如口服环孢菌素或类固醇疗法，但这些疗法的效果微乎其微，并且可能导致显着的毒性并增加感染的风险。 与口服环孢素相比，吸入环孢素 (CIS) 可在肺中获得更高的环孢素浓度，在血液中获得更低的环孢素浓度。 因此，它可能比用于治疗这种疾病的传统口服免疫抑制疗法更具优势。 研究人员有兴趣测试吸入环孢菌素疗法是否可以作为一种安全有效的治疗方法来治疗骨髓/造血干细胞或肺移植后发生的闭塞性细支气管炎或闭塞性细支气管炎综合征。
目标：
- 评估吸入环孢菌素 (CIS) 是否可以改善或稳定闭塞性细支气管炎患者的肺功能和生活质量。
合格：
- 在血液或肺移植后被诊断患有闭塞性细支气管炎或闭塞性细支气管炎综合征的 10 至 80 岁的个人。
设计：
- 参与者将接受完整的病史和体格检查，以及血液和尿液检查、肺功能检查、影像学检查、支气管肺泡灌洗样本和生活质量问卷调查。
- 参与者将通过雾化器服用环孢素吸入溶液。 雾化器产生环孢菌素吸入溶液 (CIS) 雾，然后通过吸嘴吸入。 该过程大约需要 20 分钟。 该解决方案将以一次性小瓶的形式提供。
- 参与者将继续按照医生和研究人员的要求服用所有用于移植后护理的药物。 只要治疗继续产生改善或稳定的肺功能，就会尝试减少给予研究参与者的免疫抑制剂的剂量和类型。
- 参与者将每 3 周进行一次研究访问，包括血液和尿液检查、肺功能检查和影像学检查。 参与者将在第 9 周和第 18 周接受重复的支气管肺泡样本。参与者还将按照指示完成生活质量问卷。 治疗将持续至少 18 周，然后在研究结束后 2 周进行最后一次随访。
- 受益于吸入式环孢素 (CIS) 的参与者可以在研究结束时通过参与单独的扩展研究继续接受吸入式环孢素的进一步治疗。
研究概览
详细说明
闭塞性细支气管炎 (BO) 是一种阻塞性肺病，可影响接受过肺或造血干细胞移植的个体。 BO 在肺移植受者中得到了最广泛的研究，它被认为代表慢性肺排斥反应。 它是肺移植后死亡的主要原因，死亡率高达 55%。 在造血干细胞移植中，BO被认为是慢性移植物抗宿主病（GVHD）的表现。 在 NHLBI 接受造血干细胞移植的患者中，高达 45% 的患者出现肺功能下降。 发生 BO 的患者的常规治疗包括增加全身免疫抑制剂。 全身免疫抑制对 BO 的疗效有限，并且与有害后果有关，包括感染风险增加和移植物抗肿瘤/白血病效应降低。
最近，丙二醇溶液中的环孢菌素吸入溶液 (CIS) 已显示可改善肺移植患者的总体存活率和慢性无排斥反应存活率。 这些发现表明，对患病器官进行靶向免疫抑制治疗需要进一步研究，因为这可能会最大限度地减少与全身免疫抑制相关的发病率。 然而，目前关于吸入环孢菌素治疗肺移植后确定的 BO 的总体疗效的数据有限。 此外，尚未研究吸入环孢素治疗造血干细胞移植后的 BO。
在这里，我们建议评估吸入环孢素治疗 BO 的安全性、有效性和药效学。 该方案将提供两个不同的患者群体：具有 BO 的造血移植受者（A 组）和具有 BO 的肺移植受者（B 组）。 研究参与者将接受初始剂量为 150 毫克的 CIS，每周三次。 患者将接受剂量滴定，最大剂量为 300 毫克，每周三次。 药物沉积和药代动力学分析将在治疗开始时进行。 除了对 CIS 的抗炎反应的实验室标志物外，还将测量包括肺功能测试在内的临床参数。 将记录与治疗相关的不良事件。
主要目标是 1) 评估吸入环孢菌素作为新疗法对已确诊 BO 的造血移植患者和肺移植患者的安全性和有效性。 此外，我们寻求促进更好地了解这两个移植组中 BO 的发病机制，并评估吸入环孢菌素对发生这种并发症的患者的抗炎作用。
每个研究组的主要终点是在第 18 周时两次连续测量的最佳反应、FEV1 改善或稳定于研究基线，至少相隔 1 周，相隔不超过 2 周。 次要终点包括根据 CTCAE 标准（安全性）测量的毒性特征、吸入环孢菌素的药代动力学和肺沉积特征研究、高分辨率胸部 CT 图像的改善、外周血和支气管肺泡细胞因子阵列的结果以评估炎症的次要标志物，和使用六分钟步行测试的功能容量测量。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 纳入标准：
历史：<TAB>
-移植后至少 99 天的造血干细胞移植受者（A 组）
或者
- 移植后至少 6 个月的肺移植受者（B 组）
- 活检证明闭塞性细支气管炎（由 NIH 病理学部门确认）或闭塞性细支气管炎综合征 (BOS)，其定义如下：
- FEV1 低于预测值的 75% 并且
- 没有证据表明肺部感染是肺功能障碍或其他病因的病因
- FEV1 的下降（用于确定 BOS 的 FEV1 值将是连续至少间隔 3 周至最多间隔 6 个月的 2 次 FEV1 测量值的平均值）与 A 组移植前基线相比或与移植后最佳测量值相比在B组。
- 对于造血移植患者，FEV1 必须比移植前基线下降不到 10%（A 组）
- 对于肺移植患者，FEV1 必须比移植后最佳测量值下降超过 20%（B 组）
以及以下其中一项：
- FEV1/FVC 小于 0.7
- CT 扫描或 RV 中观察到的空气滞留大于预测值的 20%
- cGVHD 影响至少一个其他器官系统的证据（A 组）
- 年龄 10-80 岁
- 研究开始时使用免疫抑制剂进行性疾病或疾病稳定（活动性 BOS，按 FEV1 标准稳定）
- 进入研究时疾病进展：诊断为 BO 或 BOS，并有 FEV1 进行性下降的证据。 在参加研究之前的 18 周内（至少 3 周的记录）发生了 FEV1 记录下降（大于或等于 10%）
- 进入研究时疾病稳定：在 18 周内通过稳定的 FEV1（增加 <5% 和减少 <10%）证明有稳定疾病证据（活动性 BOS，按 FEV1 标准稳定）的免疫抑制治疗诊断为 BO 或 BOS（至少 3 周的文件）在研究注册之前
- 在进入研究时服用钙调神经磷酸酶抑制剂的患者将需要在研究入组前 4 周内服用稳定剂量的钙调神经磷酸酶抑制剂
排除标准：
- 不受控制的肺部感染的证据
- 患有不稳定冠状动脉功能不全、严重心律失常和/或未控制的高血压的患者。
- 丙二醇过敏史
- 对肺沉积研究中使用的锝 99m 硫胶体过敏反应或过敏史
- ECOG 体能状态大于或等于 3
- 血清肌酐 >2.5 毫克/分升
- 有记录的对环孢菌素过敏或不耐受
- 患者怀孕或哺乳或不愿意使用批准的节育方法
- 无法理解研究的调查性质并提供知情同意
- 预期寿命少于 18 周。
- 在研究登记前的 18 周内（最少记录 3 周）FEV1 增加大于或等于 5% 并且绝对增加大于或等于 0.05
- 曾接受过吸入性环孢菌素给药的受试者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：肺移植和 HSCT 接受者吸入环孢菌素
患有闭塞性细支气管炎综合征 (BOS) 的受试者接受环孢素吸入溶液 (CIS) 150 mg，在第 1-5 周期间每周三次。
从第 6-8 周开始，每周 3 次，剂量增加至 300 mg。
研究药物给药在第 19 周结束。
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无菌、透明、无色、无防腐剂的环孢菌素 (USP) 丙二醇溶液，专为口服吸入而开发。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基于对环孢菌素吸入溶液 (CIS) 的阳性反应对治疗的总体反应
大体时间：18周
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对环孢菌素吸入溶液 (CIS) 治疗有反应的参与者
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18周
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对治疗的总体无反应
大体时间：18周
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对环孢菌素吸入溶液 (CIS) 治疗无反应的参与者
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18周
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随着 FEV1 的改善，基线疾病稳定或进展
大体时间：18周
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基线时疾病稳定或进展且 FEV1 改善的参与者
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18周
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FEV1 稳定时基线的疾病进展
大体时间：18周
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基线疾病进展且 FEV1 稳定的参与者
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18周
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基线疾病稳定性，FEV1 稳定，全身免疫抑制下降超过 25%
大体时间：18周
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基线疾病稳定且 FEV1 稳定且全身免疫抑制下降超过 25% 的参与者
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18周
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基线时疾病稳定或进展，FEV1 下降超过 20%
大体时间：18周
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基线时疾病稳定或进展且 FEV1 下降超过 20% 的参与者
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18周
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基线疾病稳定，FEV1 稳定且全身免疫抑制无变化或增加
大体时间：18周
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基线疾病稳定且 FEV1 稳定且全身免疫抑制没有变化或增加的参与者
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18周
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基线疾病进展，FEV1 下降超过 10%
大体时间：18周
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基线时疾病进展且 FEV1 下降超过 10% 的参与者
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18周
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Afessa B, Litzow MR, Tefferi A. Bronchiolitis obliterans and other late onset non-infectious pulmonary complications in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001 Sep;28(5):425-34. doi: 10.1038/sj.bmt.1703142.
- Boucek MM, Waltz DA, Edwards LB, Taylor DO, Keck BM, Trulock EP, Hertz MI; International Society for Heart and Lung Transplantation. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: ninth official pediatric heart transplantation report--2006. J Heart Lung Transplant. 2006 Aug;25(8):893-903. doi: 10.1016/j.healun.2006.05.014. No abstract available.
- Savani BN, Montero A, Srinivasan R, Singh A, Shenoy A, Mielke S, Rezvani K, Karimpour S, Childs R, Barrett AJ. Chronic GVHD and pretransplantation abnormalities in pulmonary function are the main determinants predicting worsening pulmonary function in long-term survivors after stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Dec;12(12):1261-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.07.016.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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