Cyclosporin-Inhalationslösung (CIS) bei Empfängern von Lungentransplantationen und hämatopoetischen Stammzelltransplantationen zur Behandlung des Bronchiolitis-Obliterans-Syndroms

Bronchiolitis obliterans (BO) ist eine obstruktive Lungenerkrankung, die Personen betreffen kann, die sich einer Lungen- oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben. BO wurde am ausführlichsten bei Empfängern von Lungentransplantaten untersucht, wo es als Ausdruck einer chronischen Lungenabstoßung angesehen wird. Es ist die häufigste Todesursache nach einer Lungentransplantation mit Sterblichkeitsraten von bis zu 55 %. Bei der hämatopoetischen Stammzelltransplantation wird BO als Manifestation einer chronischen Graft-versus-Host-Disease (GVHD) angesehen. Bis zu 45 % der Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation im NHLBI unterziehen, entwickeln eine Verschlechterung der Lungenfunktion. Die konventionelle Therapie für Patienten, die BO entwickeln, besteht in der Verstärkung von systemischen Immunsuppressiva. Die systemische Immunsuppression hat eine begrenzte Wirksamkeit für BO und ist mit schädlichen Folgen verbunden, einschließlich eines erhöhten Infektionsrisikos und verringerter Graft-versus-Tumor/Leukämie-Effekte.

Kürzlich wurde gezeigt, dass Cyclosporin-Inhalationslösung (CIS) in Lösung mit Propylenglykol das Gesamtüberleben und das chronisch abstoßungsfreie Überleben bei Lungentransplantationspatienten verbessert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die gezielte Verabreichung einer immunsuppressiven Therapie an das erkrankte Organ weitere Untersuchungen rechtfertigt, da dies die mit der systemischen Immunsuppression verbundene Morbidität minimieren kann. Derzeit liegen jedoch begrenzte Daten zur Gesamtwirksamkeit von inhaliertem Ciclosporin zur Behandlung von etabliertem BO nach einer Lungentransplantation vor. Darüber hinaus wurde inhaliertes Cyclosporin bei der Behandlung von BO nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht untersucht.

Hier schlagen wir vor, die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakodynamik von inhaliertem Cyclosporin zur Behandlung von BO zu bewerten. Die Aufnahme in dieses Protokoll wird zwei unterschiedlichen Patientenpopulationen angeboten: Empfängern von hämatopoetischen Transplantaten mit BO (Gruppe A) und Empfängern von Lungentransplantaten mit BO (Gruppe B). Die Studienteilnehmer erhalten CIS in einer Anfangsdosis von 150 mg dreimal wöchentlich. Die Patienten werden dreimal wöchentlich einer Dosistitration auf eine Höchstdosis von 300 mg unterzogen. Zu Beginn der Behandlung werden Arzneimittelablagerungs- und pharmakokinetische Analysen durchgeführt. Klinische Parameter, einschließlich Lungenfunktionstests, werden zusätzlich zu Labormarkern der entzündungshemmenden Reaktion auf CIS gemessen. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung werden aufgezeichnet.

Das Hauptziel besteht darin, 1) die Sicherheit und Wirksamkeit von inhaliertem Cyclosporin als neue Therapie bei hämatopoetischen Transplantationspatienten und Lungentransplantationspatienten mit etabliertem BO zu bewerten. Darüber hinaus möchten wir ein besseres Verständnis der Pathogenese von BO in diesen beiden Transplantatgruppen fördern und die entzündungshemmenden Wirkungen von inhaliertem Cyclosporin bei Patienten beurteilen, die diese Komplikation entwickeln.

Der primäre Endpunkt jeder Studiengruppe ist das beste Ansprechen, die FEV1-Verbesserung oder -Stabilisierung gegenüber dem Ausgangswert der Studie in Woche 18 für zwei aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche, nicht mehr als 2 Wochen. Zu den sekundären Endpunkten gehören das Toxizitätsprofil, gemessen anhand der CTCAE-Kriterien (Sicherheit), die Untersuchung der Pharmakokinetik und Lungenablagerungseigenschaften von inhaliertem Ciclosporin, die Verbesserung hochauflösender Thorax-CT-Bilder, Ergebnisse von peripherem Blut und bronchoalveolären Zytokin-Arrays zur Beurteilung sekundärer Entzündungsmarker, und Funktionskapazitätsmessungen mit einem Sechs-Minuten-Gehtest.