Solução de inalação de ciclosporina (CIS) em receptores de transplante de pulmão e transplante de células-tronco hematopoiéticas para o tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante
Ensaio de fase II da solução de inalação de ciclosporina (CIS) em receptores de transplante de pulmão e transplante de células-tronco hematopoiéticas para tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante
Fundo:
- A bronquiolite obliterante ou a síndrome da bronquiolite obliterante é uma doença pulmonar que ocorre como uma complicação do transplante de pulmão ou do transplante de medula óssea/células-tronco sanguíneas. Uma das complicações do transplante é a ocorrência de doença do enxerto contra hospedeiro (em transplantes de células-tronco hematopoiéticas) e doença de hospedeiro contra enxerto (em transplante de pulmão). Nessas doenças, as células atacam os pulmões e causam fibrose irreversível das pequenas vias aéreas, conhecida como síndrome da bronquiolite obliterante. Quando um paciente desenvolve fibrose dos pulmões ou bronquíolos, os pulmões não funcionam mais adequadamente, o que causa dificuldades respiratórias que levam a uma diminuição da qualidade de vida e a um aumento do risco de morte. O tratamento geralmente envolve terapia imunossupressora, como ciclosporina oral ou terapia com esteróides, mas esses tratamentos são apenas marginalmente eficazes e podem causar toxicidade significativa e aumentar o risco de infecções. A ciclosporina inalada (CIS) atinge maiores concentrações de ciclosporina nos pulmões e menores concentrações de ciclosporina no sangue do que a ciclosporina oral. Portanto, pode ter vantagens sobre as terapias imunossupressoras orais convencionais usadas para tratar esse distúrbio. Os pesquisadores estão interessados em testar se a terapia com ciclosporina inalatória pode ser usada como um tratamento seguro e eficaz para bronquiolite obliterante ou síndrome de bronquiolite obliterante que ocorre após transplantes de medula óssea/células-tronco do sangue ou pulmão.
Objetivos.
- Avaliar se a ciclosporina inalatória (CIS) pode melhorar ou estabilizar a função pulmonar e a qualidade de vida em indivíduos com bronquiolite obliterante.
Elegibilidade:
- Indivíduos entre 10 e 80 anos de idade que foram diagnosticados com bronquiolite obliterante ou síndrome de bronquiolite obliterante após transplantes de sangue ou pulmão.
Projeto:
- Os participantes serão avaliados com um histórico médico completo e exame físico, bem como exames de sangue e urina, testes de função pulmonar, estudos de imagem, amostras de lavagem broncoalveolar e questionários de qualidade de vida.
- Os participantes tomarão a solução de inalação de ciclosporina por meio de um nebulizador. O nebulizador gera uma névoa de solução para inalação de ciclosporina (CIS), que é então inalada através de um bocal. O processo leva aproximadamente 20 minutos. A solução será fornecida em frascos de uso único.
- Os participantes continuarão a tomar todos os medicamentos para cuidados pós-transplante conforme exigido por seu médico e pelos pesquisadores do estudo. Tentativas serão feitas para reduzir as doses e tipos de imunossupressores administrados aos participantes do estudo, desde que o tratamento continue a produzir função pulmonar melhorada ou estável.
- Os participantes terão visitas de estudo a cada 3 semanas com exames de sangue e urina, testes de função pulmonar e estudos de imagem. Os participantes passarão por uma amostra broncoalveolar repetida nas semanas 9 e 18. Os participantes também preencherão questionários de qualidade de vida conforme as instruções. O tratamento continuará por no mínimo 18 semanas, seguido por uma visita final de acompanhamento 2 semanas após o final do estudo.
- Os participantes que se beneficiam da ciclosporina inalada (CIS) podem continuar a receber terapia adicional com ciclosporina inalada no final do estudo, participando de uma extensão separada do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A bronquiolite obliterante (BO) é uma doença pulmonar obstrutiva que pode acometer indivíduos submetidos a transplante pulmonar ou de células-tronco hematopoiéticas. A BO foi estudada mais extensivamente em receptores de transplante de pulmão, onde é considerada a representação de rejeição pulmonar crônica. É a principal causa de morte após transplante pulmonar, com taxas de mortalidade de até 55%. No transplante de células-tronco hematopoiéticas, acredita-se que a BO seja uma manifestação da doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Até 45% dos pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas no NHLBI desenvolvem declínio da função pulmonar. A terapia convencional para pacientes que desenvolvem BO consiste no aumento de imunossupressores sistêmicos. A imunossupressão sistêmica tem eficácia limitada para BO e está associada a consequências deletérias, incluindo aumento do risco de infecções e diminuição dos efeitos enxerto versus tumor/leucemia.
Recentemente, a solução para inalação de ciclosporina (CIS) em solução com propilenoglicol demonstrou melhorar a sobrevida global e a sobrevida livre de rejeição crônica em pacientes com transplante de pulmão. Esses achados sugerem que a administração direcionada de terapia imunossupressora ao órgão doente justifica uma investigação mais aprofundada, pois isso pode minimizar a morbidade associada à imunossupressão sistêmica. No entanto, atualmente existem dados limitados sobre a eficácia geral da ciclosporina inalada para tratar a BO estabelecida após o transplante de pulmão. Além disso, a ciclosporina inalatória não foi estudada no tratamento de BO após transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Aqui, propomos avaliar a segurança, eficácia e farmacodinâmica da ciclosporina inalatória para o tratamento da BO. Duas populações distintas de pacientes serão incluídas neste protocolo: receptores de transplante hematopoiético com BO (grupo A) e receptores de transplante de pulmão com BO (grupo B). Os participantes do estudo receberão CIS na dose inicial de 150mg, três vezes por semana. Os pacientes serão submetidos a titulação da dose até a dose máxima de 300mg, três vezes por semana. Deposição de drogas e análises farmacocinéticas serão realizadas no início do tratamento. Parâmetros clínicos, incluindo testes de função pulmonar, serão medidos, além de marcadores laboratoriais da resposta anti-inflamatória ao CIS. Os eventos adversos associados ao tratamento serão registrados.
O objetivo primário é 1) avaliar a segurança e eficácia da ciclosporina inalatória como uma nova terapia em pacientes com transplante hematopoiético e pacientes com transplante de pulmão com BO estabelecida. Além disso, buscamos promover um melhor entendimento da patogênese da BO nesses dois grupos de transplante e avaliar os efeitos anti-inflamatórios da ciclosporina inalatória em pacientes que desenvolvem essa complicação.
O endpoint primário de cada grupo de estudo é a melhor resposta, melhora do FEV1 ou estabilização da linha de base do estudo na semana 18 para duas medidas sucessivas, com pelo menos 1 semana de intervalo, não mais do que 2 semanas de intervalo. Os endpoints secundários incluem o perfil de toxicidade medido pelos critérios CTCAE (segurança), o estudo da farmacocinética e as características de deposição pulmonar da ciclosporina inalada, melhora nas imagens de TC de tórax de alta resolução, resultados de sangue periférico e matrizes de citocinas broncoalveolares para avaliar marcadores secundários de inflamação, e medidas da capacidade funcional por meio do teste de caminhada de seis minutos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Histórico de:<TAB>
-Receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas pelo menos 99 dias após o transplante (grupo A)
Ou
- Receptores de transplante de pulmão pelo menos 6 meses após o transplante (Grupo B)
- Bronquiolite obliterante comprovada por biópsia (confirmada pelo departamento de patologia do NIH) ou Síndrome de Bronquiolite Obliterante (BOS), conforme definido por:
- VEF1 inferior a 75% do previsto e
- Nenhuma evidência de infecção pulmonar como etiologia causadora de disfunção pulmonar ou outra etiologia causadora
- Declínio no FEV1 (os valores do FEV1 usados para determinar o BOS serão a média de 2 medições do FEV1 feitas sequencialmente com pelo menos 3 semanas de intervalo até 6 meses de intervalo) em comparação com a linha de base pré-transplante para o grupo A ou em comparação com a melhor medição pós-transplante no grupo B.
- Para pacientes com transplante hematopoiético, o VEF1 deve ter diminuído menos de 10% da linha de base pré-transplante (grupo A)
- Para pacientes com transplante de pulmão, o VEF1 deve ter diminuído mais de 20% da melhor medição pós-transplante (grupo B)
E um dos seguintes:
- VEF1/CVF menor que 0,7
- Aprisionamento de ar visto na tomografia computadorizada ou RV maior que 20% do previsto
- Evidência de cGVHD afetando pelo menos um outro sistema orgânico (grupo A)
- Idade 10-80 anos
- Doença progressiva ou doença estável (BOS ativa, estável pelos critérios de VEF1) em uso de imunossupressores na entrada do estudo
- Doença progressiva na entrada no estudo: Diagnóstico de BO ou BOS com evidência de declínio progressivo no VEF1. Um declínio documentado (maior ou igual a 10 por cento) no VEF1 ocorreu dentro de 18 semanas (documentação mínima de 3 semanas) antes da inscrição no estudo
- Doença estável na entrada no estudo: Diagnóstico de BO ou BOS em terapia imunossupressora com evidência de doença estável (BOS ativa, estável pelos critérios de VEF1), conforme documentado por VEF1 estável (aumento <5% e diminuição <10%) em 18 semanas ( documentação mínima de 3 semanas) anterior à inscrição no estudo
- Os pacientes em uso de inibidores de calcineurina no início do estudo deverão estar em uma dose estável do inibidor de calcineurina por 4 semanas antes da inscrição no estudo
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Evidência de infecção pulmonar descontrolada
- Pacientes com insuficiência coronariana instável, arritmias cardíacas graves e/ou hipertensão não controlada.
- História de hipersensibilidade ao propilenoglicol
- História de reação alérgica ou hipersensibilidade ao colóide de enxofre de tecnécio-99m, usado em estudos de deposição pulmonar
- Status de desempenho ECOG maior ou igual a 3
- Creatinina sérica >2,5 mg/dl
- Alergia ou intolerância documentada à ciclosporina
- Paciente grávida ou amamentando ou não querendo usar um método aprovado de controle de natalidade
- Incapacidade de compreender a natureza investigativa do estudo e fornecer consentimento informado
- Expectativa de vida inferior a 18 semanas.
- Um aumento maior ou igual a 5% e um aumento absoluto maior ou igual a 0,05 no VEF1 nas 18 semanas (documentação mínima de 3 semanas) anteriores à inscrição no estudo
- Indivíduos que receberam administração anterior de ciclosporina inalada.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Ciclosporina inalatória em receptores de transplante pulmonar e TCTH
Indivíduos com Síndrome de Bronquiolite Obliterante (BOS) receberam solução para inalação de ciclosporina (CIS) 150 mg, três vezes por semana durante as semanas 1-5.
A dose aumentou para 300 mg três vezes por semana a partir das semanas 6-8.
A administração do medicamento do estudo terminou na semana 19.
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solução estéril, límpida, incolor e sem conservantes de ciclosporina (USP) em propilenoglicol desenvolvida especificamente para administração por inalação oral.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta geral ao tratamento com base na resposta positiva à solução para inalação de ciclosporina (CIS)
Prazo: 18 semanas
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Participantes que responderam ao tratamento com solução inalatória de ciclosporina (CIS)
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18 semanas
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Não resposta geral ao tratamento
Prazo: 18 semanas
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Participantes que não responderam ao tratamento com solução para inalação de ciclosporina (CIS)
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18 semanas
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Doença estável ou progressiva na linha de base com melhora do VEF1
Prazo: 18 semanas
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Participantes com doença estável ou progressiva no início do estudo com melhora do VEF1
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18 semanas
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Progressão da doença na linha de base com estabilização do VEF1
Prazo: 18 semanas
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Participantes com doença progressiva no início do estudo com estabilização do VEF1
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18 semanas
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Estabilidade da doença na linha de base com estabilização no FEV1 e declínio maior que 25% na imunossupressão sistêmica
Prazo: 18 semanas
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Participantes com doença estável no início do estudo com estabilização no VEF1 e declínio maior que 25% na imunossupressão sistêmica
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18 semanas
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Doença estável ou progressiva na linha de base com declínio superior a 20% no VEF1
Prazo: 18 semanas
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Participantes com doença estável ou progressiva no início do estudo com mais de 20% de declínio no VEF1
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18 semanas
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Doença estável na linha de base com estabilização do VEF1 e sem alteração ou aumento na imunossupressão sistêmica
Prazo: 18 semanas
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Participantes com doença estável no início do estudo com estabilização do VEF1 e sem alteração ou aumento da imunossupressão sistêmica
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18 semanas
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Progressão da doença na linha de base com declínio no VEF1 maior que 10%
Prazo: 18 semanas
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Participantes com doença progressiva no início do estudo com queda no VEF1 maior que 10%
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18 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Afessa B, Litzow MR, Tefferi A. Bronchiolitis obliterans and other late onset non-infectious pulmonary complications in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001 Sep;28(5):425-34. doi: 10.1038/sj.bmt.1703142.
- Boucek MM, Waltz DA, Edwards LB, Taylor DO, Keck BM, Trulock EP, Hertz MI; International Society for Heart and Lung Transplantation. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: ninth official pediatric heart transplantation report--2006. J Heart Lung Transplant. 2006 Aug;25(8):893-903. doi: 10.1016/j.healun.2006.05.014. No abstract available.
- Savani BN, Montero A, Srinivasan R, Singh A, Shenoy A, Mielke S, Rezvani K, Karimpour S, Childs R, Barrett AJ. Chronic GVHD and pretransplantation abnormalities in pulmonary function are the main determinants predicting worsening pulmonary function in long-term survivors after stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Dec;12(12):1261-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.07.016.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Infecções do Trato Respiratório
- Doenças Respiratórias
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças pulmonares
- Doenças brônquicas
- Doenças Pulmonares Obstrutivas
- Bronquite
- Bronquiolite
- Bronquiolite Obliterante
- Doença do Enxerto x Hospedeiro
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes dermatológicos
- Antifúngicos
- Inibidores de Calcineurina
- Ciclosporina
- Ciclosporinas
Outros números de identificação do estudo
- 110068
- 11-H-0068
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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