Ингаляционный раствор циклоспорина (CIS) у реципиентов трансплантатов легких и гемопоэтических стволовых клеток для лечения синдрома облитерирующего бронхиолита

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) представляет собой обструктивное заболевание легких, которое может поражать людей, перенесших трансплантацию легких или гемопоэтических стволовых клеток. BO был изучен наиболее широко у реципиентов трансплантата легких, где считается, что он представляет собой хроническое отторжение легких. Это основная причина смерти после трансплантации легких, уровень смертности достигает 55%. Считается, что при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ВО является проявлением хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). До 45% пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в НХЛБИ, развивают снижение легочной функции. Традиционная терапия для пациентов, у которых развивается BO, состоит из увеличения дозы системных иммунодепрессантов. Системная иммуносупрессия имеет ограниченную эффективность при BO и связана с вредными последствиями, включая повышенный риск инфекций и снижение эффектов «трансплантат против опухоли/лейкемии».

Недавно было показано, что ингаляционный раствор циклоспорина (CIS) в растворе с пропиленгликолем улучшает общую выживаемость и выживаемость без хронического отторжения у пациентов с трансплантацией легкого. Эти данные свидетельствуют о том, что целенаправленная доставка иммуносупрессивной терапии к пораженному органу требует дальнейшего изучения, поскольку это может минимизировать заболеваемость, связанную с системной иммуносупрессией. Однако в настоящее время существуют ограниченные данные об общей эффективности ингаляционного циклоспорина для лечения установленного BO после трансплантации легких. Кроме того, ингаляционный циклоспорин не изучался при лечении BO после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Здесь мы предлагаем оценить безопасность, эффективность и фармакодинамику ингаляционного циклоспорина для лечения ВО. Зачисление в этот протокол будет предложено двум различным группам пациентов: реципиентам гемопоэтических трансплантатов с BO (группа A) и реципиентам трансплантатов легких с BO (группа B). Участники исследования будут получать CIS в начальной дозе 150 мг три раза в неделю. Пациенты будут подвергаться титрованию дозы до максимальной дозы 300 мг три раза в неделю. В начале лечения будут проводиться депонирование препарата и фармакокинетический анализ. Клинические параметры, включая тесты функции легких, будут измеряться в дополнение к лабораторным маркерам противовоспалительного ответа на CIS. Будут зарегистрированы нежелательные явления, связанные с лечением.

Основная цель состоит в том, чтобы 1) оценить безопасность и эффективность ингаляционного циклоспорина в качестве новой терапии у пациентов с гемопоэтическим трансплантатом и пациентов с трансплантацией легкого с установленным BO. Кроме того, мы стремимся способствовать лучшему пониманию патогенеза ВО в этих двух группах трансплантатов и оценке противовоспалительных эффектов ингаляционного циклоспорина у пациентов, у которых развивается это осложнение.

Первичной конечной точкой в ​​каждой исследуемой группе является наилучший ответ, улучшение или стабилизация ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем исследования на 18-й неделе для двух последовательных измерений с интервалом не менее 1 недели и не более 2 недель. Вторичные конечные точки включают профиль токсичности, измеренный по критериям CTCAE (безопасность), исследование фармакокинетики и характеристик депонирования в легких ингаляционного циклоспорина, улучшение КТ грудной клетки с высоким разрешением, результаты массивов периферической крови и бронхоальвеолярных цитокинов для оценки вторичных маркеров воспаления, и измерения функциональных возможностей с использованием теста шестиминутной ходьбы.