Cyklosporinový inhalační roztok (CIS) u příjemců transplantací plic a hematopoetických kmenových buněk pro léčbu syndromu obliterující bronchiolitis

Bronchiolitis Obliterans (BO) je obstrukční plicní onemocnění, které může postihnout jedince, kteří podstoupili transplantaci plic nebo hematopoetických kmenových buněk. BO byla nejrozsáhleji studována u příjemců plicního transplantátu, kde se má za to, že představuje chronickou plicní rejekci. Je to hlavní příčina úmrtí po transplantaci plic s úmrtností až 55 %. Při transplantaci hematopoetických kmenových buněk se má za to, že BO je projevem chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Až u 45 % pacientů podstupujících transplantaci hematopoetických kmenových buněk v NHLBI dojde k poklesu funkce plic. Konvenční terapie u pacientů, u kterých se rozvine BO, spočívá v augmentaci systémových imunosupresiv. Systémová imunosuprese má u BO omezenou účinnost a je spojena se škodlivými důsledky včetně zvýšeného rizika infekcí a snížených účinků štěpu proti nádoru/leukémii.

Nedávno bylo prokázáno, že inhalační roztok cyklosporinu (CIS) v roztoku s propylenglykolem zlepšuje celkové přežití a přežití bez chronické rejekce u pacientů po transplantaci plic. Tato zjištění naznačují, že cílené podávání imunosupresivní terapie do nemocného orgánu vyžaduje další výzkum, protože to může minimalizovat morbiditu spojenou se systémovou imunosupresí. V současnosti však existují omezené údaje týkající se celkové účinnosti inhalačního cyklosporinu k léčbě prokázané BO po transplantaci plic. Kromě toho nebyl inhalační cyklosporin studován v léčbě BO po transplantaci krvetvorných kmenových buněk.

Zde navrhujeme zhodnotit bezpečnost, účinnost a farmakodynamiku inhalačního cyklosporinu pro léčbu BO. Do tohoto protokolu bude nabídnuto zařazení dvěma odlišným populacím pacientů: příjemcům hematopoetického transplantátu s BO (skupina A) a příjemcům transplantátu plic s BO (skupina B). Účastníci studie dostanou CIS v počáteční dávce 150 mg třikrát týdně. Pacienti podstoupí titraci dávky na maximální dávku 300 mg třikrát týdně. Depozice léčiva a farmakokinetické analýzy budou provedeny na začátku léčby. Kromě laboratorních markerů protizánětlivé odpovědi na CIS budou měřeny klinické parametry, včetně testů funkce plic. Nežádoucí příhody spojené s léčbou budou zaznamenány.

Primárním cílem je 1) posoudit bezpečnost a účinnost inhalačního cyklosporinu jako nové terapie u pacientů po transplantaci krvetvorby au pacientů po transplantaci plic s prokázanou BO. Kromě toho se snažíme podporovat lepší porozumění patogenezi BO u těchto dvou transplantačních skupin a hodnotit protizánětlivé účinky inhalačního cyklosporinu u pacientů, u kterých se rozvine tato komplikace.

Primárním cílovým parametrem každé studijní skupiny je nejlepší odpověď, zlepšení FEV1 nebo stabilizace od výchozí hodnoty studie v 18. týdnu pro dvě po sobě jdoucí měření, s odstupem alespoň 1 týdne, ne více než 2 týdny od sebe. Sekundární koncové body zahrnují profil toxicity měřený kritérii CTCAE (bezpečnost), studium farmakokinetiky a charakteristik plicní depozice inhalovaného cyklosporinu, zlepšení zobrazení CT hrudníku s vysokým rozlišením, výsledky periferní krve a bronchoalveolárních cytokinových polí pro posouzení sekundárních markerů zánětu, a měření funkční kapacity pomocí šestiminutového testu chůze.