Soluzione per inalazione di ciclosporina (CIS) nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone e trapianto di cellule staminali ematopoietiche per il trattamento della sindrome da bronchiolite obliterante

La bronchiolite obliterante (BO) è una malattia polmonare ostruttiva che può colpire individui sottoposti a trapianto di polmone o di cellule staminali emopoietiche. BO è stato studiato in modo più approfondito nei riceventi di trapianto di polmone, dove si ritiene che rappresenti il ​​rigetto polmonare cronico. È la principale causa di morte dopo il trapianto di polmone, con tassi di mortalità fino al 55%. Nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche, si ritiene che la BO sia una manifestazione della malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD). Fino al 45% dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche presso il NHLBI sviluppa un declino della funzione polmonare. La terapia convenzionale per i pazienti che sviluppano BO consiste nell'aumento degli immunosoppressori sistemici. L'immunosoppressione sistemica ha un'efficacia limitata per la BO ed è associata a conseguenze deleterie tra cui un aumento del rischio di infezioni e una diminuzione degli effetti del trapianto rispetto al tumore/leucemia.

Recentemente, la soluzione per inalazione di ciclosporina (CIS) in soluzione con glicole propilenico ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da rigetto cronico nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone. Questi risultati suggeriscono che la somministrazione mirata di terapia immunosoppressiva all'organo malato richiede ulteriori indagini in quanto ciò potrebbe ridurre al minimo la morbilità associata all'immunosoppressione sistemica. Tuttavia, attualmente esistono dati limitati riguardanti l'efficacia complessiva della ciclosporina per via inalatoria nel trattamento della BO stabilita dopo il trapianto di polmone. Inoltre, la ciclosporina inalatoria non è stata studiata nel trattamento della BO dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche.

Qui, proponiamo di valutare la sicurezza, l'efficacia e la farmacodinamica della ciclosporina per via inalatoria per il trattamento della BO. A questo protocollo verrà offerta l'iscrizione a due distinte popolazioni di pazienti: riceventi di trapianto ematopoietico con BO (gruppo A) e riceventi di trapianto di polmone con BO (gruppo B). I partecipanti allo studio riceveranno CIS a una dose iniziale di 150 mg, tre volte alla settimana. I pazienti saranno sottoposti a titolazione della dose fino a una dose massima di 300 mg, tre volte alla settimana. All'inizio del trattamento verranno eseguite le analisi farmacocinetiche e di deposito del farmaco. I parametri clinici, inclusi i test di funzionalità polmonare, saranno misurati in aggiunta ai marcatori di laboratorio della risposta antinfiammatoria al CIS. Saranno registrati gli eventi avversi associati al trattamento.

L'obiettivo primario è quello di 1) valutare la sicurezza e l'efficacia della ciclosporina per via inalatoria come nuova terapia nei pazienti con trapianto ematopoietico e nei pazienti con trapianto di polmone con BO stabilito. Inoltre, cerchiamo di promuovere una migliore comprensione della patogenesi della BO in questi due gruppi di trapianti e di valutare gli effetti antinfiammatori della ciclosporina per via inalatoria nei pazienti che sviluppano questa complicanza.

L'endpoint primario di ciascun gruppo di studio è la migliore risposta, il miglioramento o la stabilizzazione del FEV1 rispetto al basale dello studio alla settimana 18 per due misurazioni successive, a distanza di almeno 1 settimana, a non più di 2 settimane di distanza. Gli endpoint secondari includono il profilo di tossicità misurato dai criteri CTCAE (sicurezza), lo studio della farmacocinetica e delle caratteristiche di deposizione polmonare della ciclosporina inalata, il miglioramento delle immagini TC del torace ad alta risoluzione, i risultati del sangue periferico e degli array di citochine broncoalveolari per valutare i marcatori secondari di infiammazione, e misurazioni della capacità funzionale utilizzando un test del cammino di sei minuti.