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Solution d'inhalation de cyclosporine (CIS) chez les receveurs de greffe de poumon et de greffe de cellules souches hématopoïétiques pour le traitement du syndrome de bronchiolite oblitérante

4 septembre 2020 mis à jour par: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Essai de phase II de la solution d'inhalation de cyclosporine (CIS) chez les receveurs de greffe de poumon et de cellules souches hématopoïétiques pour le traitement du syndrome de bronchiolite oblitérante

Arrière-plan:

- La bronchiolite oblitérante ou syndrome de bronchiolite oblitérante est un trouble pulmonaire qui survient comme une complication soit d'une greffe de poumon, soit d'une greffe de moelle osseuse/de cellules souches sanguines. L'une des complications de la greffe est la survenue de la maladie du greffon contre l'hôte (dans les greffes de cellules souches hématopoïétiques) et de la maladie de l'hôte contre le greffon (dans la transplantation pulmonaire). Dans ces maladies, les cellules attaquent les poumons et provoquent une fibrose irréversible des petites voies respiratoires appelée syndrome de bronchiolite oblitérante. Lorsqu'un patient développe une fibrose des poumons ou des bronchioles, les poumons ne fonctionnent plus correctement, ce qui entraîne des difficultés respiratoires qui entraînent une diminution de la qualité de vie et un risque accru de décès. Le traitement implique généralement une thérapie immunosuppressive telle que la cyclosporine orale ou la corticothérapie, mais ces traitements ne sont que marginalement efficaces et peuvent provoquer des toxicités importantes et augmenter le risque d'infections. La cyclosporine inhalée (CIS) atteint des concentrations plus élevées de cyclosporine dans les poumons et des concentrations plus faibles de cyclosporine dans le sang que la cyclosporine orale. Par conséquent, il pourrait présenter des avantages par rapport aux thérapies immunosuppressives orales conventionnelles utilisées pour traiter ce trouble. Les chercheurs souhaitent tester si le traitement par cyclosporine inhalée pourrait être utilisé comme traitement sûr et efficace de la bronchiolite oblitérante ou du syndrome de la bronchiolite oblitérante survenant après une greffe de moelle osseuse/cellules souches sanguines ou de poumon.

Objectifs:

- Évaluer si la cyclosporine inhalée (CIS) peut améliorer ou stabiliser la fonction pulmonaire et la qualité de vie chez les personnes atteintes de bronchiolite oblitérante.

Admissibilité:

- Les personnes âgées de 10 à 80 ans chez qui on a diagnostiqué une bronchiolite oblitérante ou un syndrome de bronchiolite oblitérante après une greffe de sang ou de poumon.

Conception:

  • Les participants seront sélectionnés avec des antécédents médicaux complets et un examen physique, ainsi que des analyses de sang et d'urine, des tests de la fonction pulmonaire, des études d'imagerie, des échantillons de lavage bronchoalvéolaire et des questionnaires sur la qualité de vie.
  • Les participants prendront une solution d'inhalation de cyclosporine à l'aide d'un nébuliseur. Le nébuliseur génère un brouillard de solution d'inhalation de cyclosporine (CIS), qui est ensuite inhalé par un embout buccal. Le processus prend environ 20 minutes. La solution sera fournie dans des flacons à usage unique.
  • Les participants continueront de prendre tous les médicaments pour les soins post-transplantation, comme l'exigent leur médecin et les chercheurs de l'étude. Des tentatives seront faites pour réduire les doses et les types d'immunosuppresseurs administrés aux participants à l'étude, tant que le traitement continue à produire une fonction pulmonaire améliorée ou stable.
  • Les participants auront des visites d'étude toutes les 3 semaines avec des analyses de sang et d'urine, des tests de la fonction pulmonaire et des études d'imagerie. Les participants subiront un nouvel échantillon bronchoalvéolaire aux semaines 9 et 18. Les participants rempliront également des questionnaires sur la qualité de vie comme indiqué. Le traitement se poursuivra pendant au moins 18 semaines, suivi d'une dernière visite de suivi 2 semaines après la fin de l'étude.
  • Les participants qui bénéficient de la cyclosporine inhalée (CIS) peuvent continuer à recevoir un traitement supplémentaire avec de la cyclosporine inhalée à la fin de l'étude en participant à une extension d'étude distincte.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La bronchiolite oblitérante (BO) est une maladie pulmonaire obstructive qui peut affecter les personnes ayant subi une greffe de poumon ou de cellules souches hématopoïétiques. Le BO a été le plus étudié chez les greffés pulmonaires, où il est considéré comme représentant un rejet pulmonaire chronique. C'est la principale cause de décès après une greffe de poumon, avec des taux de mortalité allant jusqu'à 55 %. Dans la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, BO est considéré comme une manifestation de la maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD). Jusqu'à 45 % des patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques au NHLBI développent un déclin de la fonction pulmonaire. La thérapie conventionnelle pour les patients qui développent BO consiste en une augmentation des immunosuppresseurs systémiques. L'immunosuppression systémique a une efficacité limitée pour le BO et est associée à des conséquences délétères, notamment un risque accru d'infections et une diminution des effets du greffon contre la tumeur/leucémie.

Récemment, il a été démontré que la solution d'inhalation de cyclosporine (CIS) en solution avec du propylène glycol améliore la survie globale et la survie sans rejet chronique chez les patients transplantés pulmonaires. Ces résultats suggèrent que l'administration ciblée d'un traitement immunosuppresseur à l'organe malade justifie une enquête plus approfondie car cela peut minimiser la morbidité associée à l'immunosuppression systémique. Cependant, il existe actuellement des données limitées concernant l'efficacité globale de la cyclosporine inhalée pour traiter l'OB établie après une transplantation pulmonaire. De plus, la cyclosporine inhalée n'a pas été étudiée dans le traitement de l'OB suite à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Ici, nous proposons d'évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacodynamique de la cyclosporine inhalée pour le traitement de la BO. Deux populations de patients distinctes se verront proposer l'inscription à ce protocole : les receveurs de greffe hématopoïétique avec BO (groupe A) et les receveurs de greffe pulmonaire avec BO (groupe B). Les participants à l'étude recevront du CIS à une dose initiale de 150 mg, trois fois par semaine. Les patients subiront une titration de la dose jusqu'à une dose maximale de 300 mg, trois fois par semaine. Le dépôt de médicament et des analyses pharmacocinétiques seront effectués au début du traitement. Les paramètres cliniques, y compris les tests de la fonction pulmonaire, seront mesurés en plus des marqueurs de laboratoire de la réponse anti-inflammatoire au CIS. Les événements indésirables associés au traitement seront enregistrés.

L'objectif principal est de 1) évaluer l'innocuité et l'efficacité de la cyclosporine inhalée en tant que nouveau traitement chez les patients transplantés hématopoïétiques et les patients transplantés pulmonaires avec BO établie. De plus, nous cherchons à promouvoir une meilleure compréhension de la pathogenèse de BO dans ces deux groupes de transplantation et à évaluer les effets anti-inflammatoires de la cyclosporine inhalée chez les patients qui développent cette complication.

Le critère d'évaluation principal de chaque groupe d'étude est la meilleure réponse, l'amélioration ou la stabilisation du VEMS par rapport au départ de l'étude à la semaine 18 pour deux mesures successives, à au moins 1 semaine d'intervalle, pas plus de 2 semaines d'intervalle. Les critères d'évaluation secondaires incluent le profil de toxicité tel que mesuré par les critères du CTCAE (sécurité), l'étude de la pharmacocinétique et des caractéristiques de dépôt pulmonaire de la cyclosporine inhalée, l'amélioration des images scanner thoraciques à haute résolution, les résultats des réseaux de sang périphérique et de cytokines bronchoalvéolaires pour évaluer les marqueurs secondaires de l'inflammation, et des mesures de la capacité fonctionnelle à l'aide d'un test de marche de six minutes.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

25

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

10 ans à 80 ans (ADULTE, OLDER_ADULT, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Historique de :<TAB>

- Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques au moins 99 jours après la greffe (groupe A)

Ou

  • Receveurs d'une greffe pulmonaire au moins 6 mois après la greffe (groupe B)
  • Bronchiolite oblitérante prouvée par biopsie (confirmée par le service de pathologie du NIH) ou syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) tel que défini par :
  • VEMS inférieur à 75 % prévu et
  • Aucune preuve d'infection pulmonaire en tant qu'étiologie causale d'un dysfonctionnement pulmonaire ou d'une autre étiologie causale
  • Baisse du VEMS (les valeurs du VEMS utilisées pour déterminer le BOS seront la moyenne de 2 mesures du VEMS prises séquentiellement à au moins 3 semaines d'intervalle jusqu'à 6 mois d'intervalle) par rapport à la ligne de base avant la transplantation pour le groupe A ou par rapport à la meilleure mesure après la transplantation dans le groupe B
  • Pour les patients transplantés hématopoïétiques, le VEMS doit avoir diminué de moins de 10 % par rapport à la valeur initiale avant la transplantation (groupe A)
  • Pour les patients transplantés pulmonaires, le VEMS doit avoir diminué de plus de 20 % par rapport à la meilleure mesure post-transplantation (groupe B)

Et l'un des suivants :

  • VEMS/CVF inférieur à 0,7
  • Piégeage d'air vu sur CT scan ou RV supérieur à 20% prévu
  • Preuve de cGVHD affectant au moins un autre système organique (groupe A)
  • Âge 10-80 ans
  • Maladie évolutive ou maladie stable (BOS actif, stable selon les critères du VEMS) sous immunosuppresseurs à l'entrée dans l'étude
  • Maladie évolutive à l'entrée dans l'étude : diagnostic de BO ou de BOS avec preuve d'une baisse progressive du VEMS. Une baisse documentée (supérieure ou égale à 10 %) du VEMS s'est produite dans les 18 semaines (documentation minimale de 3 semaines) précédant l'inscription à l'étude
  • Maladie stable à l'entrée dans l'étude : diagnostic de BO ou de BOS sous traitement immunosuppresseur avec preuve d'une maladie stable (BOS actif, stable selon les critères du VEMS), documentée par un VEMS stable (augmentation < 5 % et diminution < 10 %) dans les 18 semaines ( documentation minimale de 3 semaines) précédant l'inscription à l'étude
  • Les patients sous inhibiteurs de la calcineurine à l'entrée dans l'étude devront recevoir une dose stable de l'inhibiteur de la calcineurine pendant 4 semaines avant l'inscription à l'étude

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Preuve d'infection pulmonaire non maîtrisée
  • Patients présentant une insuffisance coronarienne instable, des arythmies cardiaques sévères et/ou une hypertension non contrôlée.
  • Antécédents d'hypersensibilité au propylène glycol
  • Antécédents de réaction allergique ou d'hypersensibilité au colloïde soufré de technétium-99m, utilisé dans les études sur les dépôts pulmonaires
  • Statut de performance ECOG supérieur ou égal à 3
  • Créatinine sérique > 2,5 mg/dl
  • Allergie ou intolérance documentée à la cyclosporine
  • Patiente enceinte ou allaitante ou ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception approuvée
  • Incapacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé
  • Espérance de vie inférieure à 18 semaines.
  • Une augmentation supérieure ou égale à 5 % et une augmentation absolue supérieure ou égale à 0,05 du VEMS au cours des 18 semaines (documentation minimale de 3 semaines) précédant l'inscription à l'étude
  • Sujets ayant déjà reçu de la cyclosporine inhalée.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Ciclosporine inhalée chez les receveurs de transplantation pulmonaire et de HSCT
Les sujets atteints du syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) ont reçu une solution d'inhalation de cyclosporine (CIS) 150 mg, trois fois par semaine pendant les semaines 1 à 5. Dose augmentée à 300 mg trois fois par semaine des semaines 6 à 8. L'administration du médicament à l'étude s'est terminée à la semaine 19.
Médicament: Solution pour inhalation de cyclosporine
solution stérile, limpide, incolore et sans conservateur de cyclosporine (USP) dans du propylène glycol développée spécifiquement pour une administration par inhalation orale.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse globale au traitement basée sur la réponse positive à la solution pour inhalation de cyclosporine (CIS)
Délai: 18 semaines
Participants ayant répondu au traitement par la solution pour inhalation de cyclosporine (CIS)
18 semaines
Non-réponse globale au traitement
Délai: 18 semaines
Participants n'ayant pas répondu au traitement par la solution pour inhalation de cyclosporine (CIS)
18 semaines
Maladie stable ou progressive au départ avec amélioration du VEMS
Délai: 18 semaines
Participants avec une maladie stable ou progressive au départ avec amélioration du VEMS
18 semaines
Progression de la maladie au départ avec stabilisation du VEMS
Délai: 18 semaines
Participants atteints d'une maladie évolutive au départ avec stabilisation du VEMS
18 semaines
Stabilité de la maladie au départ avec stabilisation du VEMS et déclin supérieur à 25 % de l'immunosuppression systémique
Délai: 18 semaines
Participants avec une maladie stable au départ avec stabilisation du VEMS et déclin supérieur à 25 % de l'immunosuppression systémique
18 semaines
Maladie stable ou progressive au départ avec plus de 20 % de déclin du VEMS
Délai: 18 semaines
Participants avec une maladie stable ou progressive au départ avec plus de 20 % de déclin du VEMS
18 semaines
Maladie stable au départ avec stabilisation du VEMS et aucun changement ou augmentation de l'immunosuppression systémique
Délai: 18 semaines
Participants avec une maladie stable au départ avec stabilisation du VEMS et aucun changement ou augmentation de l'immunosuppression systémique
18 semaines
Progression de la maladie au départ avec une baisse du VEMS supérieure à 10 %
Délai: 18 semaines
Participants atteints d'une maladie évolutive au départ avec une baisse du VEMS supérieure à 10 %
18 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

29 janvier 2011

Achèvement primaire (RÉEL)

8 août 2018

Achèvement de l'étude (RÉEL)

8 août 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 janvier 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 janvier 2011

Première publication (ESTIMATION)

1 février 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

24 septembre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 septembre 2020

Dernière vérification

31 août 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 110068
  • 11-H-0068

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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