Cyclosporine Inhalation Solution (CIS) i lungetransplantasjons- og hematopoietiske stamcelletransplantasjonsmottakere for behandling av Bronchiolitis Obliterans Syndrome

Bronchiolitis Obliterans (BO) er en obstruktiv lungesykdom som kan ramme personer som har gjennomgått en lunge- eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon. BO har blitt studert mest omfattende hos lungetransplanterte, der det anses å representere kronisk lungeavstøtning. Det er den ledende dødsårsaken etter lungetransplantasjon, med dødelighet på opptil 55 %. Ved hematopoetisk stamcelletransplantasjon antas BO å være en manifestasjon av kronisk graft-vs-host-sykdom (GVHD). Opptil 45 % av pasientene som gjennomgår hematopoetisk stamcelletransplantasjon ved NHLBI utvikler en nedgang i lungefunksjonen. Konvensjonell terapi for pasienter som utvikler BO består av forsterkning av systemiske immunsuppressiva. Systemisk immunsuppresjon har begrenset effekt for BO og er assosiert med skadelige konsekvenser inkludert økt risiko for infeksjoner og redusert graft-versus tumor/leukemi-effekter.

Nylig har ciklosporin inhalasjonsløsning (CIS) i løsning med propylenglykol vist seg å forbedre total overlevelse og kronisk avstøtningsfri overlevelse hos lungetransplanterte pasienter. Disse funnene tyder på at målrettet levering av immunsuppressiv terapi til det syke organet krever videre undersøkelse, da dette kan minimere sykelighet forbundet med systemisk immunsuppresjon. Imidlertid eksisterer det for tiden begrensede data angående den totale effekten av inhalert ciklosporin for å behandle etablert BO etter lungetransplantasjon. Videre har inhalert ciklosporin ikke blitt studert ved behandling av BO etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

Her foreslår vi å evaluere sikkerheten, effekten og farmakodynamikken til inhalert ciklosporin for behandling av BO. To distinkte pasientpopulasjoner vil bli tilbudt registrering i denne protokollen: hematopoetiske transplanterte mottakere med BO (gruppe A) og lungetransplanterte mottakere med BO (gruppe B). Studiedeltakere vil motta CIS i en startdose på 150 mg, tre ganger i uken. Pasienter vil gjennomgå dosetitrering til en maksimal dose på 300 mg, tre ganger ukentlig. Legemiddeldeponering og farmakokinetiske analyser vil bli utført ved oppstart av behandling. Kliniske parametere, inkludert lungefunksjonstester, vil bli målt i tillegg til laboratoriemarkører for anti-inflammatorisk respons på CIS. Bivirkninger knyttet til behandlingen vil bli registrert.

Hovedmålet er å 1) vurdere sikkerheten og effekten av inhalert ciklosporin som en ny terapi hos hematopoetiske transplanterte pasienter og lungetransplanterte pasienter med etablert BO. I tillegg søker vi å fremme en bedre forståelse av patogenesen til BO i disse to transplantasjonsgruppene og å vurdere de antiinflammatoriske effektene av inhalert ciklosporin hos pasienter som utvikler denne komplikasjonen.

Det primære endepunktet for hver studiegruppe er den beste responsen, FEV1-forbedring eller stabilisering fra studiens baseline ved uke 18 for to påfølgende tiltak, med minst 1 ukes mellomrom, ikke mer enn 2 ukers mellomrom. Sekundære endepunkter inkluderer toksisitetsprofilen målt ved CTCAE-kriterier (sikkerhet), studiet av farmakokinetikk og lungeavsetningskarakteristikker for inhalert ciklosporin, forbedring av høyoppløselige CT-bilder fra brystet, resultater av perifert blod og bronkoalveolære cytokiner for å vurdere sekundære markører for betennelse, og funksjonelle kapasitetsmålinger ved hjelp av en seks-minutters gåtest.