Cyclosporine-inhalatieoplossing (CIS) bij ontvangers van longtransplantatie en hematopoëtische stamceltransplantatie voor de behandeling van Bronchiolitis Obliterans-syndroom

Bronchiolitis Obliterans (BO) is een obstructieve longziekte die personen kan treffen die een long- of hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan. BO is het meest uitgebreid bestudeerd bij ontvangers van longtransplantaten, waar het wordt beschouwd als chronische longafstoting. Het is de belangrijkste doodsoorzaak na longtransplantatie, met sterftecijfers tot 55%. Bij hematopoëtische stamceltransplantatie wordt aangenomen dat BO een manifestatie is van chronische graft-vs-host-ziekte (GVHD). Tot 45% van de patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan bij de NHLBI ontwikkelt een achteruitgang van de longfunctie. Conventionele therapie voor patiënten die BO ontwikkelen, bestaat uit versterking van systemische immunosuppressiva. Systemische immunosuppressie heeft een beperkte werkzaamheid voor BO en gaat gepaard met schadelijke gevolgen, waaronder een verhoogd risico op infecties en verminderde graft-versus-tumor/leukemie-effecten.

Onlangs is aangetoond dat ciclosporine-inhalatie-oplossing (CIS) in oplossing met propyleenglycol de algehele overleving en chronische afstotingsvrije overleving bij longtransplantatiepatiënten verbetert. Deze bevindingen suggereren dat gerichte toediening van immunosuppressieve therapie aan het zieke orgaan verder onderzoek rechtvaardigt, aangezien dit de morbiditeit geassocieerd met systemische immunosuppressie kan minimaliseren. Er zijn momenteel echter beperkte gegevens over de algehele werkzaamheid van geïnhaleerde ciclosporine voor de behandeling van gevestigde BO na longtransplantatie. Bovendien is geïnhaleerde cyclosporine niet onderzocht bij de behandeling van BO na hematopoëtische stamceltransplantatie.

Hier stellen we voor om de veiligheid, werkzaamheid en farmacodynamiek van geïnhaleerde cyclosporine voor de behandeling van BO te evalueren. Twee verschillende patiëntenpopulaties zullen inschrijving in dit protocol worden aangeboden: ontvangers van een hematopoëtische transplantatie met BO (groep A) en ontvangers van een longtransplantatie met BO (groep B). Studiedeelnemers zullen driemaal per week CIS krijgen met een initiële dosis van 150 mg. Patiënten ondergaan dosistitratie tot een maximale dosis van 300 mg, driemaal per week. Aan het begin van de behandeling zullen geneesmiddelafzetting en farmacokinetische analyses worden uitgevoerd. Klinische parameters, waaronder longfunctietesten, zullen worden gemeten naast laboratoriummarkers van de ontstekingsremmende respons op CIS. Bijwerkingen in verband met de behandeling worden geregistreerd.

Het primaire doel is om 1) de veiligheid en werkzaamheid van geïnhaleerde ciclosporine als een nieuwe therapie bij hematopoëtische transplantatiepatiënten en longtransplantatiepatiënten met vastgestelde BO te beoordelen. Daarnaast proberen we een beter begrip van de pathogenese van BO in deze twee transplantatiegroepen te bevorderen en de ontstekingsremmende effecten van geïnhaleerde cyclosporine te beoordelen bij patiënten die deze complicatie ontwikkelen.

Het primaire eindpunt van elke onderzoeksgroep is de beste respons, FEV1-verbetering of stabilisatie ten opzichte van de uitgangswaarde van het onderzoek in week 18 voor twee opeenvolgende maatregelen, met een tussenpoos van ten minste 1 week en niet meer dan 2 weken. Secundaire eindpunten omvatten het toxiciteitsprofiel zoals gemeten aan de hand van CTCAE-criteria (veiligheid), de studie van de farmacokinetiek en kenmerken van de afzetting in de longen van geïnhaleerde cyclosporine, verbetering van CT-beelden met hoge resolutie van de borstkas, resultaten van perifeer bloed en bronchoalveolaire cytokine-arrays om secundaire markers van ontsteking te beoordelen, en functionele capaciteitsmetingen met behulp van een looptest van zes minuten.