Roztwór cyklosporyny do inhalacji (CIS) u biorców przeszczepu płuc i hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików

Zarostowe zapalenie oskrzelików (BO) to obturacyjna choroba płuc, która może dotknąć osoby, które przeszły przeszczep płuc lub hematopoetycznych komórek macierzystych. BO badano najintensywniej u biorców przeszczepu płuc, gdzie uważa się, że reprezentuje przewlekłe odrzucenie płuca. Jest główną przyczyną śmierci po przeszczepie płuc, ze śmiertelnością sięgającą 55%. Uważa się, że w transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych BO jest przejawem przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Do 45% pacjentów poddawanych przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych w NHLBI rozwija się pogorszenie czynności płuc. Konwencjonalna terapia pacjentów, u których rozwija się BO, polega na zwiększaniu ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Ogólnoustrojowa immunosupresja ma ograniczoną skuteczność w przypadku BO i wiąże się ze szkodliwymi konsekwencjami, w tym zwiększonym ryzykiem infekcji i zmniejszonymi efektami przeszczep przeciwko nowotworowi/białaczce.

Ostatnio wykazano, że roztwór do inhalacji cyklosporyny (CIS) w roztworze z glikolem propylenowym poprawia przeżycie całkowite i przeżycie wolne od przewlekłego odrzucenia przeszczepu u pacjentów po przeszczepie płuc. Odkrycia te sugerują, że ukierunkowane podawanie terapii immunosupresyjnej do chorego narządu wymaga dalszych badań, ponieważ może to zminimalizować zachorowalność związaną z ogólnoustrojową immunosupresją. Jednak obecnie istnieją ograniczone dane dotyczące ogólnej skuteczności wziewnej cyklosporyny w leczeniu ustalonego BO po przeszczepie płuc. Ponadto nie badano wziewnej cyklosporyny w leczeniu BO po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych.

Tutaj proponujemy ocenę bezpieczeństwa, skuteczności i farmakodynamiki wziewnej cyklosporyny w leczeniu BO. Protokół ten obejmie dwie odrębne populacje pacjentów: biorcy krwiotwórczych przeszczepów z BO (grupa A) i biorcy przeszczepów płuc z BO (grupa B). Uczestnicy badania otrzymają CIS w początkowej dawce 150 mg trzy razy w tygodniu. Pacjenci będą poddawani stopniowemu zwiększaniu dawki do maksymalnej dawki 300 mg, trzy razy w tygodniu. Depozycja leku i analizy farmakokinetyczne zostaną przeprowadzone na początku leczenia. Parametry kliniczne, w tym testy czynnościowe płuc, będą mierzone oprócz laboratoryjnych markerów odpowiedzi przeciwzapalnej na CIS. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem będą rejestrowane.

Głównym celem jest 1) ocena bezpieczeństwa i skuteczności wziewnej cyklosporyny jako nowej terapii u pacjentów po przeszczepach układu krwiotwórczego i płuc z ustalonym BO. Ponadto staramy się promować lepsze zrozumienie patogenezy BO w tych dwóch grupach przeszczepów i ocenić działanie przeciwzapalne wziewnej cyklosporyny u pacjentów, u których rozwinęło się to powikłanie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym każdej badanej grupy jest najlepsza odpowiedź, poprawa lub stabilizacja FEV1 w stosunku do wartości wyjściowej badania w 18. tygodniu dla dwóch kolejnych pomiarów, w odstępie co najmniej 1 tygodnia i nie większym niż 2 tygodnie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują profil toksyczności mierzony według kryteriów CTCAE (bezpieczeństwo), badanie farmakokinetyki i charakterystyki depozycji cyklosporyny wziewnej w płucach, poprawę w obrazach CT klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości, wyniki badań krwi obwodowej i tablic cytokin oskrzelowo-pęcherzykowych w celu oceny wtórnych markerów stanu zapalnego, oraz pomiary wydolności funkcjonalnej za pomocą sześciominutowego testu marszu.