Cyklosporininhalationslösning (CIS) i lungtransplantations- och hematopoetiska stamcellstransplantationsmottagare för behandling av bronkiolit obliterans syndrom

Bronchiolitis Obliterans (BO) är en obstruktiv lungsjukdom som kan drabba individer som har genomgått en lung- eller hematopoetisk stamcellstransplantation. BO har studerats mest omfattande hos lungtransplanterade, där det anses representera kronisk lungavstötning. Det är den vanligaste dödsorsaken efter lungtransplantation, med dödlighet på upp till 55 %. Vid hematopoetisk stamcellstransplantation tros BO vara en manifestation av kronisk graft-vs-host-sjukdom (GVHD). Upp till 45 % av patienterna som genomgår hematopoetisk stamcellstransplantation vid NHLBI utvecklar en försämring av lungfunktionen. Konventionell terapi för patienter som utvecklar BO består av förstärkning av systemiska immunsuppressiva medel. Systemisk immunsuppression har begränsad effekt för BO och är associerad med skadliga konsekvenser inklusive ökad risk för infektioner och minskade effekter på transplantat-versus tumör/leukemi.

Nyligen har cyklosporininhalationslösning (CIS) i lösning med propylenglykol visat sig förbättra den totala överlevnaden och kronisk avstötningsfri överlevnad hos lungtransplanterade patienter. Dessa fynd tyder på att riktad tillförsel av immunsuppressiv terapi till det sjuka organet kräver ytterligare undersökning eftersom detta kan minimera sjukligheten i samband med systemisk immunsuppression. Det finns dock för närvarande begränsade data om den totala effekten av inhalerat ciklosporin för att behandla etablerad BO efter lungtransplantation. Vidare har inhalerat ciklosporin inte studerats vid behandling av BO efter hematopoetisk stamcellstransplantation.

Här föreslår vi att utvärdera säkerheten, effekten och farmakodynamiken hos inhalerat cyklosporin för behandling av BO. Två distinkta patientpopulationer kommer att erbjudas inskrivning i detta protokoll: hematopoetiska transplantationsmottagare med BO (grupp A) och lungtransplantationsmottagare med BO (grupp B). Studiedeltagare kommer att få CIS i en initial dos på 150 mg, tre gånger i veckan. Patienterna kommer att genomgå dostitrering till en maximal dos på 300 mg, tre gånger i veckan. Läkemedelsdeposition och farmakokinetiska analyser kommer att utföras i början av behandlingen. Kliniska parametrar, inklusive lungfunktionstester, kommer att mätas utöver laboratoriemarkörer för det antiinflammatoriska svaret på CIS. Biverkningar i samband med behandlingen kommer att registreras.

Det primära målet är att 1) ​​bedöma säkerheten och effekten av inhalerat ciklosporin som en ny behandling hos hematopoetiska transplanterade patienter och lungtransplanterade patienter med etablerad BO. Dessutom försöker vi främja en bättre förståelse av patogenesen av BO i dessa två transplantationsgrupper och att bedöma de antiinflammatoriska effekterna av inhalerat ciklosporin hos patienter som utvecklar denna komplikation.

Det primära effektmåttet för varje studiegrupp är det bästa svaret, FEV1-förbättring eller stabilisering från studiens baslinje vid vecka 18 för två på varandra följande åtgärder, med minst 1 veckas mellanrum, inte mer än 2 veckors mellanrum. Sekundära effektmått inkluderar toxicitetsprofilen mätt med CTCAE-kriterier (säkerhet), studien av farmakokinetik och lungavlagringsegenskaper för inhalerat ciklosporin, förbättring av högupplösta CT-bilder från bröstet, resultat av perifert blod och bronkoalveolära cytokiner för att bedöma sekundära markörer för inflammation, och funktionella kapacitetsmätningar med hjälp av ett sex minuters promenadtest.