AZD6244 联合西妥昔单抗治疗实体瘤和结直肠癌

• 纳入标准：
• 在剂量递增队列中：患者必须具有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效。 组织学可以基于原发性肿瘤或转移瘤。
• 在 MTD 扩展队列中：患者必须具有经活组织检查证实的 K-RAS 突变、转移性结直肠癌，并且在至少 2 种先前的标准疗法中取得进展。 K-RAS 突变状态必须由 CLIA 认证的实验室验证。 （注意：在剂量递增部分登记的结直肠癌患者不需要是 K-RAS 突变体才有资格）。
• 患者距离之前的化疗必须至少 4 周，如果最后的治疗方案包括亚硝基脲或丝裂霉素 C，则为 6 周。只要在研究治疗前 4 周完成放疗并且受照射的骨髓不超过 35%，就允许进行之前的放疗。
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于 AZD6244 联合西妥昔单抗用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科 1 期联合试验。
• ECOG 性能状态小于或等于 2（Karnofsky >60%）。
• 预期寿命大于3个月。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞大于或等于 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) 小于或等于 2.5 X 机构正常上限（如果存在肝转移，允许 AST 和 ALT 小于或等于 5.0 X 机构正常上限）
  • 肌酐小于或等于 to1.5X 机构正常上限或肌酐清除率大于或等于 45 mL/min/1.73 m2，根据 Cockroft-Gault 公式计算，适用于肌酐水平高于机构正常值的患者。 可以使用 24 小时。 收集尿液以确定肌酐清除率。
• 患者可能已经接受过西妥昔单抗。
• 经过治疗并稳定 2 个月的脑转移患者将有资格参加本研究。
• 接受 LMWH 和华法林抗凝治疗的受试者符合条件。 同时接受华法林和 AZD6244 的受试者应该进行更频繁的 PT/INR 监测（参见第 10.0 节）

排除标准：

• 入组前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、放疗或激素治疗的患者，或因给药次数过多而导致不良事件未恢复（小于或等于 1 级）的患者比 4 周前。
• 与本研究中使用的研究药物以外的研究药物同时治疗，或在进入研究后 4 周内使用任何研究药物或设备进行治疗。
• 未能从之前的外科手术中完全恢复（根据研究者的判断）。
• 归因于与 AZD6244 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 服用高剂量（超过每日推荐剂量）维生素 E 的患者将被排除在外。 患者可以在进入研究之前停止使用高剂量维生素 E，以符合条件。
• 影响患者吞咽和保留 AZD6244 胶囊能力的任何情况（例如，导致无法口服药物或需要静脉营养的胃肠道疾病、影响吸收的先前外科手术或活动性消化性溃疡病）。
• 患有吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病或胃或小肠切除术的患者被排除在外。 患有溃疡性结肠炎、炎症性肠病或部分或完全性小肠梗阻的受试者也被排除在外。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、既往心肌病、LVEF 低于 50%、不稳定型心绞痛、心律失常（即 心房颤动）或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 AZD6244 是一种小分子激酶抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 AZD6244 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AZD6244 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 由于可能与 AZD6244 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 乙型或丙型肝炎血清学阳性，或有肝病、其他形式的肝炎或肝硬化病史的患者不符合资格。
• 使用强效 CYP1A2 或 3A4 诱导剂和/或抑制剂（例如但不限于酮康唑、利福平、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素 (TAO)、伏立康唑、葡萄柚或葡萄柚汁、伊福布丁、利福喷丁、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草）在研究期间或研究注册前 7 天内不允许服用。