AZD6244 с цетуксимабом для солидных опухолей и колоректального рака

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• В когортах с повышением дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны. Гистология может основываться либо на первичной опухоли, либо на метастазах.
• В расширенной когорте MTD: пациенты должны иметь подтвержденный биопсией мутантный K-RAS, метастатический колоректальный рак, который прогрессировал по крайней мере на 2 предшествующих стандартных терапиях. Статус мутации K-RAS должен быть подтвержден лабораторией, сертифицированной CLIA. (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с колоректальным заболеванием, зарегистрированные во время этапа повышения дозы, не обязательно должны быть мутантными по K-RAS, чтобы иметь право на участие).
• Пациентам должно быть не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии, 6 недель, если последняя схема включала нитрозомочевину или митомицин С. Предварительное облучение разрешено, если облучение было завершено за 4 недели до исследуемого лечения и не более 35% облученного костного мозга.
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании AZD6244 в комбинации с цетуксимабом у пациентов в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях комбинации 1 фазы.
• Функциональный статус по ECOG меньше или равен 2 (по шкале Карновского >60%).
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты больше или равны 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
  • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT) меньше или равно 2,5 X верхнего предела нормы учреждения (АСТ и ALT меньше или равны 5,0 X верхнего предела нормы учреждения будут разрешены, если присутствуют метастазы в печени)
  • креатинин меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина больше или равен 45 мл/мин/1,73 м2, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы. Может использовать 24 часа. сбор мочи для определения клиренса креатинина.
• Пациенты могли ранее получать цетуксимаб.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, прошедшие лечение и стабильные в течение 2 месяцев, будут иметь право на участие в этом исследовании.
• Субъекты, проходящие антикоагулянтную терапию НМГ и варфарином, имеют право на участие. Субъектам, получающим варфарин и AZD6244, следует чаще проводить мониторинг ПВ/МНО (см. раздел 10.0).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию или гормональную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не выздоровел (менее или равной степени 1) от побочных эффектов, связанных с агентами, которым вводили больше чем 4 недели назад.
• Параллельное лечение исследуемым агентом, отличным от исследуемого агента (агентов), используемых в этом исследовании, ИЛИ лечение в течение 4 недель после включения в исследование любым исследуемым агентом (агентами) или устройством (устройствами).
• Неспособность полностью восстановиться (по оценке исследователя) после предшествующих хирургических процедур.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными AZD6244 по химическому или биологическому составу или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие высокие дозы (больше рекомендуемой суточной дозы) витамина Е, будут исключены. Пациенты могут прекратить прием высоких доз витамина Е до включения в исследование, чтобы считаться подходящими.
• Любое состояние (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности принимать пероральные лекарства или потребность в внутривенном питании, предшествующие хирургические процедуры, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать и удерживать капсулы AZD6244.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции, заболеваниями, значительно влияющими на функцию желудочно-кишечного тракта, или с резекцией желудка или тонкой кишки, исключаются. Субъекты с язвенным колитом, воспалительным заболеванием кишечника или частичной или полной тонкокишечной непроходимостью также исключаются.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, предшествующую кардиомиопатию, ФВ ЛЖ менее 50%, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию (т. мерцательная аритмия) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD6244 представляет собой низкомолекулярный ингибитор киназы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD6244, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD6244. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AZD6244. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатит B или C или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроза не подходят.
• Использование сильных индукторов и/или ингибиторов CYP1A2 или 3A4 (например, помимо прочего, кетоконазол, рифампацин, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин (ТАО), вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок, ифабутин, рифапентин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) не разрешены во время исследования или в течение 7 дней до включения в исследование.