AZD6244 Cetuximabbal szilárd daganatok és vastagbélrák kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A dóziseszkalációs kohorszokban: A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések. A szövettan alapulhat az elsődleges daganaton vagy a metasztázisokon.
• Az MTD expanziós kohorszban: A betegeknek biopsziával bizonyított K-RAS mutáns, metasztatikus vastag- és végbélrákkal kell rendelkezniük, amely legalább 2 korábbi standard terápia során előrehaladott. A K-RAS mutáció állapotát CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumnak kell ellenőriznie. (MEGJEGYZÉS: a dózisemelési szakasz során bevont colorectalis betegeknek nem kell K-RAS-mutánsnak lenniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek).
• A betegeknek legalább 4 hét elteltével kell eltelni az előző kemoterápia óta, ha az utolsó kezelési rend nitrozureákat vagy mitomicin C-t tartalmazott, 6 héttel. Az előzetes sugárkezelés addig megengedett, amíg a besugárzást 4 héttel a vizsgálati kezelés előtt befejezték, és a csontvelő legfeljebb 35%-át besugározták.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az AZD6244 cetuximabbal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél az adagolásra vagy a nemkívánatos eseményekre vonatkozóan, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek a jövőbeni gyermekgyógyászati ​​1. fázisú kombinációs vizsgálatokra.
• Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2 (Karnofsky >60%).
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Leukociták 3000/mcL vagy annál nagyobb
  • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • összbilirubin a normál intézményi határokon belül
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) a normál intézményi felső határának 2,5-szeresénél vagy azzal egyenlő (az AST és az ALT a normál intézményi felső határának legfeljebb 5,0-szerese megengedett, ha májmetasztázisok vannak jelen)
  • kreatininszint kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézmény felső határának 1,5-szöröse VAGY kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 45 ml/perc/1,73 m2, a Cockroft-Gault képlettel számolva, az intézményi normálisnál magasabb kreatininszintű betegeknél. Használhat 24 órás. vizeletgyűjtés a kreatinin-clearance meghatározásához.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban cetuximabot kaptak.
• Azok a betegek, akiknek agyi áttétjei vannak, és 2 hónapja stabilan kezelték őket, részt vehetnek ebben a vizsgálatban.
• Azok a személyek, akik LMWH-val és warfarinnal véralvadásgátló terápiában részesülnek, jogosultak. A warfarint és az AZD6244-et is kapó alanyoknak gyakrabban kell ellenőrizniük a PT/INR-t (lásd a 10.0 pontot).

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiát, sugárterápiát vagy hormonterápiát kaptak (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak meg (1-es fokozatnál kisebb vagy azzal egyenlő) a több gyógyszer beadása miatti nemkívánatos eseményekből. mint 4 héttel korábban.
• Egyidejű kezelés a jelen vizsgálatban használt vizsgálati szer(ek)től eltérő vizsgálati szerrel VAGY kezelés a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül bármely vizsgálati szerrel vagy eszközzel.
• A korábbi sebészeti beavatkozások utáni teljes felépülés elmulasztása (a vizsgáló megítélése szerint).
• Az AZD6244-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története.
• A nagy dózisú (az ajánlott napi adagnál nagyobb) E-vitamint szedő betegek kizárásra kerülnek. A betegek a vizsgálatba való belépés előtt abbahagyhatják a nagy dózisú E-vitamin használatát, hogy alkalmasnak tekintsék őket.
• Bármilyen állapot (pl. gyomor-bél traktus betegsége, amely a szájon át szedhető gyógyszeres kezelés képtelenségét vagy az intravénás táplálás szükségességét, a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozások vagy aktív peptikus fekélybetegség) eredményezi, amely rontja az AZD6244 kapszulák lenyelését és megtartását.
• Felszívódási zavarban szenvedő, gyomor-bélrendszeri működést jelentősen befolyásoló betegségben, illetve gyomor- vagy vékonybél reszekcióban szenvedő betegek kizártak. A fekélyes vastagbélgyulladásban, gyulladásos bélbetegségben vagy részleges vagy teljes vékonybélelzáródásban szenvedő betegek szintén kizártak.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a kontrollálatlan magas vérnyomást, a korábbi kardiomiopátiát, az LVEF-t 50-nél kevesebbet, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart (pl. pitvarfibrilláció), vagy olyan pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az AZD6244 egy kis molekulájú kináz-inhibitor, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya AZD6244-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát AZD6244-gyel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak az AZD6244-gyel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• Azok a betegek, akik szerológiailag pozitívak hepatitis B-re vagy C-re, vagy akiknek a kórelőzményében májbetegség, egyéb hepatitis vagy cirrhosis szerepel, nem alkalmazhatók.
• Erős CYP1A2 vagy 3A4 induktorok és/vagy inhibitorok (például, de nem kizárólagosan, ketokonazol, rifampacin, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, graquinavir, telitromicin, troleandomicin, telitromicin, troleandomycin, atazanavir, rifampacin, atazanavir vagy grapefruitlé, ifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és orbáncfű) nem engedélyezett a vizsgálat ideje alatt vagy a tanulmányba való beiratkozást megelőző 7 napon belül.