AZD6244 s cetuximabem pro solidní nádory a kolorektální karcinom

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• V kohortách s eskalací dávky: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná. Histologie může být založena buď na primárním nádoru nebo na metastázách.
• V expanzní kohortě MTD: Pacienti musí mít biopsií prokázanou mutantu K-RAS, metastatický kolorektální karcinom, který progredoval alespoň po 2 předchozích standardních terapiích. Stav mutace K-RAS musí být ověřen laboratoří certifikovanou CLIA. (POZNÁMKA: kolorektální pacienti zařazení během části s eskalací dávky nemusí být mutant K-RAS, aby byli způsobilí).
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny od předchozí chemoterapie, 6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval nitrosmočoviny nebo mitomycin C. Předchozí ozařování je povoleno, pokud bylo ozařování dokončeno 4 týdny před studovanou léčbou a nebylo ozářeno více než 35 % dřeně.
• Věk vyšší nebo roven 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití AZD6244 v kombinaci s cetuximabem u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické kombinované studie fáze 1.
• Stav výkonu ECOG menší nebo rovný 2 (Karnofsky >60 %).
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty větší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovna 2,5násobku ústavní horní hranice normálu (AST a ALT menší nebo rovné 5,0násobku ústavní horní hranice normálu budou povoleny, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
  • kreatinin nižší nebo roven 1,5násobku horního limitu instituce než normálně NEBO clearance kreatininu větší nebo rovna 45 ml/min/1,73 m2, jak je vypočteno podle Cockroft-Gaultova vzorce, pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou. Lze použít 24 hod. sběr moči ke stanovení clearance kreatininu.
• Pacienti mohli dříve dostávat cetuximab.
• Pacienti s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni a stabilní po dobu 2 měsíců, budou způsobilí pro tuto studii.
• Subjekty podstupující antikoagulační terapii LMWH a warfarinem jsou způsobilé. Subjekty užívající warfarin i AZD6244 by měly mít častější monitorování PT/INR (viz bod 10.0)

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo hormonální terapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili (méně než nebo rovni 1. stupni) z nežádoucích účinků způsobených látkami, které byly podávány více než o 4 týdny dříve.
• Souběžná léčba jiným zkoumaným činidlem než zkoumaným činidlem použitým v této studii NEBO léčba do 4 týdnů od vstupu do studie jakýmkoliv hodnoceným činidlem nebo zařízením.
• Selhání úplného zotavení (podle posouzení zkoušejícího) po předchozích chirurgických zákrocích.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD6244 nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Pacienti užívající vysoké dávky (více než doporučená denní dávka) vitaminu E budou vyloučeni. Aby byli pacienti považováni za způsobilé, mohou před vstupem do studie přerušit užívání vysokých dávek vitaminu E.
• Jakýkoli stav (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo požadavek na IV výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a zadržovat tobolky AZD6244.
• Vyřazeni jsou pacienti s malabsorpčním syndromem, onemocněním významně ovlivňujícím gastrointestinální funkce nebo resekcí žaludku či tenkého střeva. Subjekty s ulcerózní kolitidou, zánětlivým onemocněním střev nebo částečnou nebo úplnou obstrukcí tenkého střeva jsou také vyloučeny.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, předchozí kardiomyopatie, LVEF nižší než 50 %, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie (tj. fibrilace síní), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD6244 je malomolekulární inhibitor kinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD6244, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD6244. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AZD6244. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu B nebo C nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou vhodní.
• Použití silných induktorů a/nebo inhibitorů CYP1A2 nebo 3A4 (například, ale bez omezení na uvedené, ketokonazol, rifampacin, atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, TAtroleandomycin, grapeandomycin nebo grapefruitový džus, ifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) není během studie nebo během 7 dnů před zařazením do studie povolena.