AZD6244 med Cetuximab til solide tumorer og tyktarmskræft

• INKLUSIONSKRITERIER:
• I dosiseskaleringskohorterne: Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilke der ikke findes standard helbredende eller palliative foranstaltninger eller ikke længere er effektive. Histologi kan være baseret på enten den primære tumor eller metastaser.
• I MTD-ekspansionskohorten: Patienter skal have biopsidokumenteret K-RAS-mutant, metastatisk kolorektal cancer, der har udviklet sig på mindst 2 tidligere standardbehandlinger. K-RAS mutationsstatus skal verificeres af et CLIA-certificeret laboratorium. (BEMÆRK: kolorektale patienter, der er tilmeldt under dosiseskaleringsdelen, behøver ikke at være K-RAS mutant for at være berettiget).
• Patienterne skal være mindst 4 uger siden forudgående kemoterapi, 6 uger, hvis den sidste behandling omfattede nitrosureas eller mitomycin C. Forudgående stråling er tilladt, så længe strålingen var afsluttet 4 uger før undersøgelsesbehandlingen og ikke mere end 35 % af marven blev bestrålet.
• Alder større end eller lig med 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​AZD6244 i kombination med cetuximab til patienter under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske fase 1 kombinationsforsøg.
• ECOG-ydeevnestatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky >60%).
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end eller lig med 2,5 X institutionel øvre normalgrænse (AST og ALT mindre end eller lig med 5,0 X institutionel øvre normalgrænse vil være tilladt, hvis levermetastaser er til stede)
  • kreatinin mindre end eller lig med to1,5X institutions øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance større end eller lig med 45 ml/min/1,73 m2, som beregnet ved Cockroft-Gaults formel, for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normaler. Kan bruge 24 timer. urinopsamling for at bestemme kreatininclearance.
• Patienter kan tidligere have fået cetuximab.
• Patienter med hjernemetastaser, der er blevet behandlet og stabile i 2 måneder, vil være berettiget til denne undersøgelse.
• Personer, der gennemgår anti-koagulationsbehandling med LMWH og warfarin er kvalificerede. Forsøgspersoner, der får både warfarin og AZD6244, bør have hyppigere PT/INR-monitorering (se pkt. 10.0).

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der har haft kemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig (mindre end eller lig med grad 1) fra bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Samtidig behandling med et andet forsøgsmiddel end det eller de forsøgsmidler, der er brugt i denne undersøgelse ELLER behandling inden for 4 uger efter undersøgelsens start med et eller flere forsøgsmidler eller udstyr.
• Manglende genopretning (som vurderet af investigator) fra tidligere kirurgiske procedurer.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD6244 eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Patienter, der tager høje doser (mere end den anbefalede daglige dosis) af vitamin E vil blive udelukket. Patienter kan ophøre med at bruge højdosis E-vitamin før studiestart for at blive betragtet som kvalificerede.
• Enhver tilstand (f.eks. mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, eller aktiv mavesår), der forringer deres evne til at sluge og tilbageholde AZD6244-kapsler.
• Patienter med malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm er udelukket. Personer med colitis ulcerosa, inflammatorisk tarmsygdom eller en delvis eller fuldstændig tyndtarmsobstruktion er også udelukket.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, tidligere kardiomyopati, LVEF mindre end 50 %, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (dvs. atrieflimren), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD6244 er en lille molekyle kinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD6244, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD6244. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD6244. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis B eller C, eller som har haft leversygdom i anamnesen, andre former for hepatitis eller skrumpelever er udelukket.
• Brug af stærke CYP1A2- eller 3A4-inducere og/eller -hæmmere (for eksempel, men ikke begrænset til, ketoconazol, rifampacin, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin, grapefruit eller grapefrugtjuice, ifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) er ikke tilladt under undersøgelse eller inden for 7 dage før studietilmelding.