AZD6244 met Cetuximab voor solide tumoren en colorectale kanker

• INSLUITINGSCRITERIA:
• In de dosisescalatiecohorten: Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Histologie kan gebaseerd zijn op de primaire tumor of op metastasen.
• In het MTD-expansiecohort: Patiënten moeten door biopsie bewezen K-RAS-mutant, gemetastaseerde colorectale kanker hebben die is gevorderd op ten minste 2 eerdere standaardtherapieën. K-RAS-mutatiestatus moet worden geverifieerd door een CLIA-gecertificeerd laboratorium. (OPMERKING: colorectale patiënten die zijn ingeschreven tijdens het dosisescalatiegedeelte hoeven geen K-RAS-mutant te zijn om in aanmerking te komen).
• Patiënten moeten ten minste 4 weken geleden zijn sinds eerdere chemotherapie, 6 weken als het laatste regime nitrosureas of mitomycine C omvatte. Voorafgaande bestraling is toegestaan ​​zolang de bestraling 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling is voltooid en niet meer dan 35% van het beenmerg is bestraald.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van AZD6244 in combinatie met cetuximab bij patiënten jonger dan 18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische fase 1-combinatieonderzoeken.
• ECOG-prestatiestatus minder dan of gelijk aan 2 (Karnofsky >60%).
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minder dan of gelijk aan 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (AST en ALT kleiner dan of gelijk aan 5,0 x institutionele bovengrens van normaal zijn toegestaan ​​als levermetastasen aanwezig zijn)
  • creatinine minder dan of gelijk aan 1,5X instelling bovengrens van normaal OF creatinineklaring groter dan of gelijk aan 45 ml/min/1,73 m2, zoals berekend met de formule van Cockroft-Gault, voor patiënten met een creatininespiegel boven de institutionele norm. Kan een 24 uur gebruiken. urineverzameling om de creatinineklaring te bepalen.
• Patiënten hebben mogelijk eerder cetuximab gekregen.
• Patiënten met hersenmetastasen die 2 maanden behandeld en stabiel zijn, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• Personen die antistollingstherapie ondergaan met LMWH en warfarine komen in aanmerking. Proefpersonen die zowel warfarine als AZD6244 krijgen, moeten vaker PT/INR-controle krijgen (zie rubriek 10.0).

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die chemotherapie, radiotherapie of hormoontherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld (minder dan of gelijk aan graad 1) van bijwerkingen als gevolg van toegediende middelen dan 4 weken eerder.
• Gelijktijdige behandeling met een ander onderzoeksmiddel dan het/de onderzoeksmiddel(en) die in dit onderzoek zijn gebruikt OF behandeling binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek met (een) onderzoeksmiddel(en) of hulpmiddel(en).
• Niet volledig herstellen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) van eerdere chirurgische ingrepen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD6244 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten die hoge doses (meer dan de aanbevolen dagelijkse dosis) vitamine E gebruiken, worden uitgesloten. Patiënten kunnen stoppen met het gebruik van hoge doses vitamine E voordat ze aan de studie beginnen om in aanmerking te komen.
• Elke aandoening (bijv. ziekte van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen of een vereiste voor IV-voeding, eerdere chirurgische procedures die de absorptie beïnvloeden, of actieve maagzweerziekte) die hun vermogen om AZD6244-capsules door te slikken en vast te houden, vermindert.
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom, een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm zijn uitgesloten. Proefpersonen met colitis ulcerosa, inflammatoire darmziekte of een gedeeltelijke of volledige dunnedarmobstructie zijn ook uitgesloten.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, eerdere cardiomyopathie, LVEF minder dan 50%, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (d.w.z. boezemfibrilleren), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat AZD6244 een kinaseremmer met een klein molecuul is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD6244, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD6244. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD6244. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Patiënten die serologisch positief zijn voor Hepatitis B of C, of ​​een voorgeschiedenis hebben van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking.
• Gebruik van sterke CYP1A2- of 3A4-inductoren en/of -remmers (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, ketoconazol, rifampacine, atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine (TAO), voriconazol, grapefruit of pompelmoessap, ifabutine, rifapentine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) is niet toegestaan ​​tijdens de studie of binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor de studie.