AZD6244 med Cetuximab för solida tumörer och kolorektal cancer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• I dosökningskohorterna: Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva. Histologi kan baseras på antingen den primära tumören eller metastaser.
• I MTD-expansionskohorten: Patienter måste ha biopsibeprövad K-RAS-mutant, metastaserad kolorektal cancer som har utvecklats med minst 2 tidigare standardterapier. K-RAS-mutationsstatus måste verifieras av ett CLIA-certifierat laboratorium. (OBS: kolorektala patienter som registreras under dosökningsdelen behöver inte vara K-RAS-mutanter för att vara berättigade).
• Patienterna måste vara minst 4 veckor sedan tidigare kemoterapi, 6 veckor om den senaste behandlingen inkluderade nitroureas eller mitomycin C. Tidigare strålning är tillåten så länge som strålningen avslutades 4 veckor före studiebehandlingen och inte mer än 35 % av märgen bestrålades.
• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga för användning av AZD6244 i kombination med cetuximab hos patienter under 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska fas 1-kombinationsstudier.
• ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2 (Karnofsky >60%).
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre än eller lika med 2,5 X institutionell övre normalgräns (AST och ALAT mindre än eller lika med 5,0 X institutionell övre normalgräns kommer att tillåtas om levermetastaser finns)
  • kreatinin mindre än eller lika med to1,5X institutionens övre gräns för normal ELLER kreatininclearance större än eller lika med 45 ml/min/1,73 m2, beräknat med Cockroft-Gaults formel, för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala. Kan använda 24 timmar. urininsamling för att fastställa kreatininclearance.
• Patienter kan ha fått cetuximab tidigare.
• Patienter med hjärnmetastaser som har behandlats och stabila i 2 månader kommer att vara berättigade till denna studie.
• Försökspersoner som genomgår antikoagulationsbehandling med LMWH och warfarin är berättigade. Försökspersoner som får både warfarin och AZD6244 bör ha mer frekvent PT/INR-övervakning (se avsnitt 10.0).

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som har genomgått kemoterapi, strålbehandling eller hormonbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig (mindre än eller lika med grad 1) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Samtidig behandling med ett annat försöksmedel än det eller de undersökningsmedel som används i denna studie ELLER behandling inom 4 veckor efter det att studien påbörjats med eventuella undersökningsmedel eller anordningar.
• Misslyckande med att återhämta sig helt (enligt utredarens bedömning) från tidigare kirurgiska ingrepp.
• Historik om allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD6244 eller andra medel som använts i studien.
• Patienter som tar höga doser (mer än den rekommenderade dagliga dosen) av vitamin E kommer att uteslutas. Patienter kan avbryta användningen av högdos vitamin E innan studiestarten för att anses kvalificerade.
• Alla tillstånd (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsår) som försämrar deras förmåga att svälja och behålla AZD6244-kapslar.
• Patienter med malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av mage eller tunntarm är uteslutna. Patienter med ulcerös kolit, inflammatorisk tarmsjukdom eller en partiell eller fullständig tunntarmsobstruktion är också uteslutna.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, tidigare kardiomyopati, LVEF mindre än 50 %, instabil angina pectoris, hjärtarytmi (dvs. förmaksflimmer), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom AZD6244 är en liten molekyl kinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med AZD6244, bör amningen avbrytas om modern behandlas med AZD6244. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med AZD6244. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Patienter som är serologiskt positiva för hepatit B eller C, eller som har en historia av leversjukdom, andra former av hepatit eller cirros är inte berättigade.
• Användning av starka CYP1A2- eller 3A4-inducerare och/eller inhibitorer (till exempel, men inte begränsat till, ketokonazol, rifampacin, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, troleandomycin), grapefruit eller grapefruktjuice, ifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) är inte tillåtet under studier eller inom 7 dagar före studieregistrering.