AZD6244 Med Cetuximab for solide svulster og tykktarmskreft

• INKLUSJONSKRITERIER:
• I doseeskaleringskohortene: Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. Histologi kan være basert på enten den primære svulsten eller metastaser.
• I MTD-ekspansjonskohorten: Pasienter må ha biopsibevist K-RAS mutant, metastatisk kolorektal kreft som har utviklet seg på minst 2 tidligere standardbehandlinger. K-RAS-mutasjonsstatus må verifiseres av et CLIA-sertifisert laboratorium. (MERK: kolorektale pasienter som er registrert under doseeskaleringsdelen, trenger ikke å være K-RAS mutant for å være kvalifisert).
• Pasienter må være minst 4 uker siden tidligere kjemoterapi, 6 uker hvis siste kur inkluderte nitrosureas eller mitomycin C. Tidligere stråling er tillatt så lenge strålingen ble fullført 4 uker før studiebehandlingen og ikke mer enn 35 % av margen ble bestrålt.
• Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av AZD6244 i kombinasjon med cetuximab hos pasienter under 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske fase 1-kombinasjonsstudier.
• ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (Karnofsky >60%).
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 2,5 X institusjonell øvre normalgrense (AST og ALT mindre enn eller lik 5,0 X institusjonell øvre normalgrense vil være tillatt hvis levermetastaser er tilstede)
  • kreatinin mindre enn eller lik to1,5X institusjon øvre grense for normal ELLER kreatininclearance større enn eller lik 45 ml/min/1,73 m2, som beregnet med Cockroft-Gault-formelen, for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen. Kan bruke 24 timer. urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
• Pasienter kan ha mottatt cetuximab tidligere.
• Pasienter med hjernemetastaser som har vært behandlet og stabile i 2 måneder vil være kvalifisert for denne studien.
• Personer som gjennomgår antikoagulasjonsbehandling med LMWH og warfarin er kvalifisert. Personer som får både warfarin og AZD6244 bør ha hyppigere PT/INR-overvåking (se pkt. 10.0)

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg (mindre enn eller lik grad 1) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Samtidig behandling med et undersøkelsesmiddel som ikke er undersøkelsesmiddelet(e) brukt i denne studien ELLER behandling innen 4 uker etter studiestart med undersøkelsesmiddel(er) eller utstyr(er).
• Unnlatelse av å komme seg fullstendig (som bedømt av etterforskeren) fra tidligere kirurgiske prosedyrer.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD6244 eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter som tar høye doser (mer enn anbefalt daglig dose) vitamin E vil bli ekskludert. Pasienter kan slutte å bruke høydose vitamin E før studiestart for å bli vurdert som kvalifisert.
• Enhver tilstand (f.eks. sykdom i mage-tarmkanalen som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for IV alimentering, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom) som svekker deres evne til å svelge og beholde AZD6244-kapsler.
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon eller reseksjon av mage eller tynntarm er ekskludert. Personer med ulcerøs kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller en delvis eller fullstendig tynntarmobstruksjon er også ekskludert.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, tidligere kardiomyopati, LVEF mindre enn 50 %, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (dvs. atrieflimmer), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD6244 er en liten molekyl kinasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD6244, bør amming avbrytes hvis moren behandles med AZD6244. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD6244. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pasienter som er serologisk positive for hepatitt B eller C, eller har en historie med leversykdom, andre former for hepatitt eller skrumplever er ikke kvalifisert.
• Bruk av sterke CYP1A2- eller 3A4-induktorer og/eller -hemmere (for eksempel, men ikke begrenset til, ketokonazol, rifampacin, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin (TAOleandomycin), grapefruit eller grapefruktjuice, ifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og johannesurt) er ikke tillatt mens du studerer eller innen 7 dager før studieregistrering.