AZD6244 con cetuximab para tumores sólidos y cáncer colorrectal

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• En las cohortes de aumento de dosis: Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas. La histología se puede basar en el tumor primario o en las metástasis.
• En la cohorte de expansión de MTD: Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico mutante K-RAS comprobado por biopsia que haya progresado en al menos 2 terapias estándar previas. El estado de mutación de K-RAS debe ser verificado por un laboratorio certificado por CLIA. (NOTA: los pacientes colorrectales inscritos durante la porción de aumento de la dosis no necesitan ser mutantes de K-RAS para ser elegibles).
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas desde la quimioterapia anterior, 6 semanas si el último régimen incluía nitrosureas o mitomicina C. Se permite la radiación previa siempre que la radiación se haya completado 4 semanas antes del tratamiento del estudio y no se haya irradiado más del 35 % de la médula.
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de AZD6244 en combinación con cetuximab en pacientes menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos de combinación de fase 1.
• Estado funcional ECOG menor o igual a 2 (Karnofsky >60%).
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferior o igual a 2,5 X límite superior institucional de normalidad (AST y ALT inferiores o iguales a 5,0 X límite superior institucional de normalidad se permitirán si hay metástasis hepáticas)
  • creatinina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal de la institución O aclaramiento de creatinina superior o igual a 45 ml/min/1,73 m2, calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault, para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional. Puede usar un 24 hr. recolección de orina para determinar el aclaramiento de creatinina.
• Los pacientes pueden haber recibido cetuximab anteriormente.
• Los pacientes con metástasis cerebrales que hayan sido tratados y estén estables durante 2 meses serán elegibles para este estudio.
• Los sujetos que reciben terapia anticoagulante con HBPM y warfarina son elegibles. Los sujetos que reciben tanto warfarina como AZD6244 deben someterse a controles de PT/INR más frecuentes (ver sección 10.0)

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o terapia hormonal dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado (grado inferior o igual a 1) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más que 4 semanas antes.
• Tratamiento concurrente con un agente en investigación que no sean los agentes en investigación utilizados en este estudio O tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio con cualquier agente o dispositivo en investigación.
• Fracaso en la recuperación total (según lo juzgado por el investigador) de procedimientos quirúrgicos previos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD6244 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Se excluirán los pacientes que tomen dosis altas (más de la dosis diaria recomendada) de vitamina E. Los pacientes pueden suspender el uso de dosis altas de vitamina E antes de ingresar al estudio para ser considerados elegibles.
• Cualquier condición (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad para tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación por vía intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique su capacidad para tragar y retener las cápsulas de AZD6244.
• Se excluyen los pacientes con síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado. También se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción parcial o completa del intestino delgado.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, miocardiopatía previa, FEVI inferior al 50 %, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (es decir, fibrilación auricular), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD6244 es un inhibidor de la quinasa de molécula pequeña con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD6244, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD6244. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD6244. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Los pacientes con serología positiva para hepatitis B o C, o con antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis, no son elegibles.
• Uso de inductores y/o inhibidores potentes de CYP1A2 o 3A4 (por ejemplo, entre otros, ketoconazol, rifampacina, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazol, pomelo o jugo de toronja, ifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) mientras esté en el estudio o dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio.