AZD6244 mit Cetuximab bei soliden Tumoren und Darmkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• In den Dosiseskalationskohorten: Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder inoperabel ist und für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Die Histologie kann entweder auf dem Primärtumor oder auf Metastasen basieren.
• In der MTD-Expansionskohorte: Die Patienten müssen einen durch Biopsie nachgewiesenen metastasierten Darmkrebs mit K-RAS-Mutation haben, der unter mindestens 2 vorherigen Standardtherapien fortgeschritten ist. Der K-RAS-Mutationsstatus muss von einem CLIA-zertifizierten Labor verifiziert werden. (HINWEIS: Kolorektale Patienten, die während des Dosiseskalationsabschnitts aufgenommen werden, müssen keine K-RAS-Mutante sein, um geeignet zu sein).
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen seit der vorherigen Chemotherapie vergangen sein, 6 Wochen, wenn das letzte Regime Nitroharnstoffe oder Mitomycin C enthielt. Eine vorherige Bestrahlung ist erlaubt, solange die Bestrahlung 4 Wochen vor der Studienbehandlung abgeschlossen wurde und nicht mehr als 35 % des Knochenmarks bestrahlt wurden.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von AZD6244 in Kombination mit Cetuximab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Phase-1-Kombinationsstudien infrage.
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Karnofsky >60 %).
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (AST und ALT kleiner oder gleich dem 5,0-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts sind zulässig, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Kreatinin kleiner oder gleich bis zum 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance größer oder gleich 45 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel, für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert. Kann eine 24 Std. verwenden. Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor Cetuximab erhalten.
• Patienten mit Hirnmetastasen, die behandelt wurden und seit 2 Monaten stabil sind, kommen für diese Studie in Frage.
• Probanden, die sich einer Antikoagulationstherapie mit LMWH und Warfarin unterziehen, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die sowohl Warfarin als auch AZD6244 erhalten, sollten häufiger auf PT/INR überwacht werden (siehe Abschnitt 10.0).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen aufgrund von mehr verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben (weniger als oder gleich Grad 1). als 4 Wochen früher.
• Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat als den in dieser Studie verwendeten Prüfpräparaten ODER Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt mit einem oder mehreren Prüfpräparaten oder -geräten.
• Unfähigkeit, sich vollständig (wie vom Prüfarzt beurteilt) von früheren chirurgischen Eingriffen zu erholen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD6244 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Patienten, die hohe Dosen (mehr als die empfohlene Tagesdosis) von Vitamin E einnehmen, werden ausgeschlossen. Patienten können die Anwendung von hochdosiertem Vitamin E vor Studieneintritt abbrechen, um als geeignet betrachtet zu werden.
• Jeder Zustand (z. B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die dazu führen, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erforderlich ist, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre), die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, AZD6244-Kapseln zu schlucken und zu behalten.
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom, einer Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder einer Resektion des Magens oder Dünndarms sind ausgeschlossen. Patienten mit Colitis ulcerosa, entzündlichen Darmerkrankungen oder einem teilweisen oder vollständigen Dünndarmverschluss sind ebenfalls ausgeschlossen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, frühere Kardiomyopathie, LVEF von weniger als 50 %, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (d. h. Vorhofflimmern) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD6244 ein niedermolekularer Kinase-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD6244 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD6244 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AZD6244 nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis B oder C sind oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen, anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose haben, sind nicht geeignet.
• Verwendung starker CYP1A2- oder 3A4-Induktoren und/oder -Inhibitoren (zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol, Rifampacin, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin (TAO), Voriconazol, Grapefruit). oder Grapefruitsaft, Ifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) ist während der Studie oder innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschreibung nicht erlaubt.