AZD6244 con Cetuximab per tumori solidi e cancro colorettale

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Nelle coorti di aumento della dose: i pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci. L'istologia può essere basata sul tumore primario o sulle metastasi.
• Nella coorte di espansione MTD: i pazienti devono avere un carcinoma del colon-retto metastatico mutante K-RAS comprovato dalla biopsia che è progredito con almeno 2 precedenti terapie standard. Lo stato della mutazione K-RAS deve essere verificato da un laboratorio certificato CLIA. (NOTA: i pazienti colorettali arruolati durante la porzione di aumento della dose non devono essere mutanti K-RAS per essere idonei).
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dalla chemioterapia precedente, 6 settimane se l'ultimo regime includeva nitrosurea o mitomicina C. La radioterapia precedente è consentita purché la radiazione sia stata completata 4 settimane prima del trattamento in studio e non più del 35% del midollo irradiato.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di AZD6244 in combinazione con cetuximab in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi di combinazione pediatrici di fase 1.
• Performance status ECOG minore o uguale a 2 (Karnofsky >60%).
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti maggiori o uguali a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferiore o uguale a 2,5 X limite superiore istituzionale normale (AST e ALT inferiori o uguali a 5,0 X limite superiore istituzionale normale saranno consentiti se sono presenti metastasi epatiche)
  • creatinina inferiore o uguale a a1,5 volte il limite superiore normale dell'istituto OPPURE clearance della creatinina maggiore o uguale a 45 ml/min/1,73 m2, come calcolato dalla formula di Cockroft-Gault, per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale. Può utilizzare un 24 ore. raccolta delle urine per determinare la clearance della creatinina.
• I pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza cetuximab.
• I pazienti con metastasi cerebrali che sono stati trattati e stabili per 2 mesi saranno idonei per questo studio.
• Sono idonei i soggetti sottoposti a terapia anticoagulante con LMWH e warfarin. I soggetti che ricevono sia warfarin che AZD6244 devono essere sottoposti a un monitoraggio PT/INR più frequente (vedere paragrafo 10.0)

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia o terapia ormonale nelle 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi (inferiore o uguale al grado 1) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più rispetto a 4 settimane prima.
• Trattamento concomitante con un agente sperimentale diverso dall'agente/i sperimentale/i utilizzato/i in questo studio OPPURE trattamento entro 4 settimane dall'ingresso nello studio con qualsiasi agente/i o dispositivo/i sperimentale/i.
• Mancato recupero completo (come giudicato dallo sperimentatore) da precedenti procedure chirurgiche.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD6244 o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Saranno esclusi i pazienti che assumono dosi elevate (più della dose giornaliera raccomandata) di vitamina E. I pazienti possono interrompere l'uso di alte dosi di vitamina E prima dell'ingresso nello studio per essere considerati idonei.
• Qualsiasi condizione (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione EV, procedure chirurgiche precedenti che incidono sull'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le capsule di AZD6244.
• Sono esclusi i pazienti con sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue. Sono esclusi anche i soggetti con colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale o ostruzione parziale o completa dell'intestino tenue.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, precedente cardiomiopatia, LVEF inferiore al 50%, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (es. fibrillazione atriale), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD6244 è un inibitore della chinasi a piccola molecola con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD6244, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD6244. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con AZD6244. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite B o C, o hanno una storia di malattie del fegato, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili.
• Uso di potenti induttori e/o inibitori del CYP1A2 o 3A4 (ad esempio, ma non limitato a, ketoconazolo, rifampacina, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazolo, pompelmo o succo di pompelmo, ifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) non è consentito durante lo studio o nei 7 giorni precedenti l'iscrizione allo studio.