AZD6244 avec cetuximab pour les tumeurs solides et le cancer colorectal

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Dans les cohortes d'escalade de dose : Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. L'histologie peut être basée sur la tumeur primitive ou sur les métastases.
• Dans la cohorte d'expansion MTD : les patients doivent avoir un cancer colorectal métastatique mutant K-RAS prouvé par biopsie qui a progressé avec au moins 2 thérapies standard antérieures. Le statut de mutation K-RAS doit être vérifié par un laboratoire certifié CLIA. (REMARQUE : les patients colorectaux inscrits pendant la phase d'escalade de dose n'ont pas besoin d'être mutants K-RAS pour être éligibles).
• Les patients doivent être au moins 4 semaines depuis la chimiothérapie précédente, 6 semaines si le dernier régime comprenait des nitrosureas ou de la mitomycine C. Une radiothérapie antérieure est autorisée tant que la radiothérapie a été terminée 4 semaines avant le traitement de l'étude et pas plus de 35 % de la moelle irradiée.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'AZD6244 en association avec le cetuximab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour les futurs essais pédiatriques de phase 1 en association.
• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2 (Karnofsky >60%).
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 2,5 X la limite supérieure de la normale (AST et ALT inférieurs ou égaux à 5,0 X la limite supérieure de la normale seront autorisés si des métastases hépatiques sont présentes)
  • créatinine inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure de la normale de l'établissement OU clairance de la créatinine supérieure ou égale à 45 mL/min/1,73 m2, tel que calculé par la formule de Cockroft-Gault, pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle. Peut utiliser un 24 h. prélèvement d'urine pour déterminer la clairance de la créatinine.
• Les patients peuvent avoir déjà reçu du cetuximab.
• Les patients avec des métastases cérébrales qui ont été traités et stables depuis 2 mois seront éligibles pour cette étude.
• Les sujets sous traitement anticoagulant avec HBPM et warfarine sont éligibles. Les sujets recevant à la fois de la warfarine et de l'AZD6244 doivent faire l'objet d'une surveillance PT/INR plus fréquente (voir rubrique 10.0)

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou une hormonothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré (inférieur ou égal au grade 1) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus que 4 semaines plus tôt.
• Traitement concomitant avec un agent expérimental autre que le ou les agents expérimentaux utilisés dans cette étude OU traitement dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude avec tout agent ou dispositif expérimental.
• Incapacité à se remettre complètement (selon le jugement de l'investigateur) d'interventions chirurgicales antérieures.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AZD6244 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Les patients prenant des doses élevées (plus que la dose quotidienne recommandée) de vitamine E seront exclus. Les patients peuvent interrompre l'utilisation de la vitamine E à forte dose avant l'entrée à l'étude pour être considérés comme éligibles.
• Toute condition (par exemple, une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou un besoin d'alimentation IV, des procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif) qui altère leur capacité à avaler et à retenir les gélules AZD6244.
• Les patients présentant un syndrome de malabsorption, une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale ou une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle sont exclus. Les sujets atteints de rectocolite hémorragique, de maladie inflammatoire de l'intestin ou d'obstruction partielle ou complète de l'intestin grêle sont également exclus.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une cardiomyopathie antérieure, une FEVG inférieure à 50 %, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque (c.-à-d. fibrillation auriculaire), ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AZD6244 est un inhibiteur de la kinase à petite molécule avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD6244, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD6244. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AZD6244. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les patients qui sont sérologiquement positifs pour l'hépatite B ou C, ou qui ont des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles.
• Utilisation d'inducteurs et/ou d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 ou 3A4 (par exemple, mais sans s'y limiter, le kétoconazole, la rifampacine, l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine (TAO), le voriconazole, le pamplemousse ou jus de pamplemousse, ifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) n'est pas autorisé pendant l'étude ou dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.