AZD6244 com cetuximabe para tumores sólidos e câncer colorretal

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Nas coortes de escalonamento de dose: Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes. A histologia pode ser baseada no tumor primário ou nas metástases.
• Na coorte de expansão MTD: os pacientes devem ter câncer colorretal metastático mutante de K-RAS comprovado por biópsia que progrediu em pelo menos 2 terapias padrão anteriores. O status da mutação K-RAS deve ser verificado por um laboratório certificado pela CLIA. (OBSERVAÇÃO: pacientes colorretais inscritos durante a porção de escalonamento de dose não precisam ser mutantes de K-RAS para serem elegíveis).
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas desde a quimioterapia anterior, 6 semanas se o último regime incluiu nitrosureias ou mitomicina C. A radiação anterior é permitida desde que a radiação tenha sido concluída 4 semanas antes do tratamento do estudo e não mais do que 35% da medula irradiada.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de AZD6244 em combinação com cetuximabe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros estudos pediátricos de fase 1 de combinação.
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2 (Karnofsky >60%).
• Expectativa de vida superior a 3 meses.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 2,5 X limite superior institucional do normal (AST e ALT menor ou igual a 5,0 X limite superior institucional do normal serão permitidos se houver metástases hepáticas)
  • creatinina menor ou igual a to1,5X limite superior normal da instituição OU depuração de creatinina maior ou igual a 45 mL/min/1,73 m2, calculado pela fórmula de Cockroft-Gault, para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional. Pode usar 24 horas. coleta de urina para determinar a depuração de creatinina.
• Os pacientes podem ter recebido cetuximabe anteriormente.
• Os pacientes com metástases cerebrais que foram tratados e estáveis ​​por 2 meses serão elegíveis para este estudo.
• Indivíduos submetidos a terapia anticoagulante com HBPM e varfarina são elegíveis. Indivíduos recebendo varfarina e AZD6244 devem ter monitoramento de PT/INR mais frequente (ver seção 10.0)

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, radioterapia ou terapia hormonal dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram (menor ou igual ao grau 1) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Tratamento concomitante com um agente experimental diferente do(s) agente(s) experimental(is) usado(s) neste estudo OU tratamento dentro de 4 semanas após a entrada no estudo com qualquer agente(s) experimental(is) ou dispositivo(s).
• Falha na recuperação total (conforme julgado pelo investigador) de procedimentos cirúrgicos anteriores.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD6244 ou a outros agentes usados ​​no estudo.
• Os pacientes que tomam altas doses (mais do que a dose diária recomendada) de vitamina E serão excluídos. Os pacientes podem interromper o uso de altas doses de vitamina E antes da entrada no estudo para serem considerados elegíveis.
• Qualquer condição (por exemplo, doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique sua capacidade de engolir e reter cápsulas de AZD6244.
• Pacientes com síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado são excluídos. Indivíduos com colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal ou obstrução parcial ou completa do intestino delgado também são excluídos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, cardiomiopatia prévia, FEVE inferior a 50%, angina pectoris instável, arritmia cardíaca (ou seja, fibrilação atrial) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AZD6244 é um inibidor de quinase de molécula pequena com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD6244, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD6244. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD6244. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Pacientes sorologicamente positivos para hepatite B ou C, ou com histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis.
• Uso de indutores e/ou inibidores fortes de CYP1A2 ou 3A4 (por exemplo, mas não limitado a, cetoconazol, rifampicina, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazol, toranja ou suco de toranja, ifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) não é permitido durante o estudo ou dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo.