DS-2248 在晚期实体瘤参与者中的研究

纳入标准：

1. 经病理学证实的晚期实体恶性肿瘤，标准治疗难以治愈或没有标准治疗可用。
2. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤1。

3. 具有足够的骨髓功能，定义为：

   • 血小板计数≥100x10^9/L 或更多。
   • 血红蛋白 (Hb) 水平≥9.0 g/dL。
   • 中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 10^9/L。

4. 具有足够的肾功能，定义为：

   - 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min，使用改良的 Cockcroft-Gault 方程和肌酐≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍计算。

5. 具有足够的肝功能，定义为：

   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 水平≤3 倍 ULN（如果存在肝转移，≤5x ULN）
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平≤3x ULN（如果存在肝转移，≤5x ULN
   • 胆红素≤1.5x ULN

6. 具有足够的凝血功能，定义为：

   - 凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间≤1.5x ULN

7. 参与者应该能够提供书面知情同意书，遵守协议访问和程序，能够口服药物，并且没有任何会干扰治疗的活动性感染或慢性合并症。
8. 具有生育/生育能力的参与者（男性和女性）必须同意在研究期间和研究药物末次给药后 90 天内使用双重避孕措施或避免性交。 如果女性且有生育能力，则必须在开始研究治疗之前 72 小时内的妊娠试验（血清或尿液）呈阴性结果。 手术绝育个体和绝经后女性被认为没有生育潜力。
9. 参与者必须充分了解他们的疾病和研究方案的研究性质（包括可预见的风险和可能的副作用），并且必须签署机构审查委员会批准的知情同意书并注明日期（包括健康保险携带和责任法案授权，如果适用） ) 在执行任何特定于研究的程序或测试之前。
10. 参与者必须愿意提供预先存在的诊断或切除的肿瘤样本，例如福尔马林固定石蜡包埋切片（如果有）。 对于剂量递增队列和剂量扩展第 1 阶段的参与者，提供新鲜的治疗前肿瘤活检是可选的。治疗后活检对于研究中的所有参与者（剂量递增和剂量扩展队列）都是可选的。

第 2 部分的附加纳入标准（剂量扩展）

1. 病理记录的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌。
2. 基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准 1.1 版的可测量疾病。

3. 参与者必须满足以下 3 个标准中的 1 个才能被纳入第 2 部分：

   1. 获得性对可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的耐药性，应满足以下标准：

      • 既往接受过单药治疗（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或其他）。
      • 以下任一情况：肿瘤携带已知与药物敏感性相关的 EGFR 突变（即 G719X、外显子 19 缺失、L858R、L861Q） - 或 - EGFR-TKI 的既往客观临床获益，完全缓解证明（根据 RECIST 或世界卫生组织标准定义，CR、部分反应 (PR) 或疾病稳定 (SD) ≥ 6 个月。
      • 在使用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼或其他药物治疗时，根据 RECIST 或世界卫生组织标准定义的疾病的系统性进展。
      • EGFR-TKI 治疗进展后，除 EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或其他药物）外，无干预治疗。
      • 需要进行肿瘤分子检测的治疗前活检（通过支气管镜检查或影像学引导进行），但对于第一阶段的入组而言不是强制性的。 但是，需要在治疗第一天之前的 21 天内进行治疗前活检才能参加第 2 阶段。
   2. 通过荧光原位杂交 (FISH) 证明肿瘤中存在 ALK 融合基因，并且参与者已获得对 ALK 抑制剂治疗的耐药性。

排除标准：

1. 第二恶性肿瘤或原发性中枢神经系统恶性肿瘤的病史，除了经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过根治性治疗的原位疾病或其他经过根治性治疗的实体瘤，且无疾病证据 ≥ 3 年。
2. 可能影响 DS-2248 吸收的胃肠道疾病。
3. 需要用 pH 调节剂持续治疗的消化性溃疡病患者
4. 有炎症性肠病史的受试者。
5. 患有视网膜或葡萄膜疾病的受试者，包括伴有中央视力丧失的黄斑变性、视网膜脱离、糖尿病性视网膜病变和葡萄膜炎。
6. 干细胞或骨髓移植的接受者。
7. 根据研究者或申办者的意见，患有会增加毒性风险的伴随疾病。
8. 临床活动性脑转移，定义为未经治疗且有症状，或需要类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。 经治疗的脑转移不再有症状且不需要类固醇治疗的受试者如果已从放射治疗的急性毒性作用中恢复，则可以纳入研究。 从全脑放射治疗结束到参加研究（立体定向放射治疗为 2 周）之间必须至少间隔 4 周。
9. 先前抗癌治疗有未解决的毒性，定义为尚未根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版 ≤1 级或基线解决的毒性（脱发除外）。 具有慢性 2 级毒性的受试者可能符合研究者或申办者的判断（例如，2 级化疗引起的神经病）。
10. 在研究药物治疗前 3 周内接受抗癌治疗、基于抗体的治疗、类视黄醇治疗或激素治疗（醋酸甲地孕酮除外作为支持治疗）的全身治疗；或在研究药物治疗前 6 周内用亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗；或在研究药物治疗前 7 天内使用小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗厄洛替尼和阿法替尼，吉非替尼治疗 10 天。 允许先前和同时使用激素替代疗法，使用促性腺激素释放激素调节剂治疗前列腺癌，以及使用生长抑素类似物治疗神经内分泌肿瘤。
11. 在研究药物治疗前 4 周内接受过治疗性放射治疗或大手术，或在研究药物治疗前 2 周内接受过姑息性放射治疗。
12. 在研究药物治疗前 3 周内参加过小分子 TKI 的临床药物研究，或目前正在参加其他研究程序。
13. 与细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的强效诱导剂或强效抑制剂联合治疗。
14. 与已知在给药剂量下引起肾小管损伤或减少肾灌注的药物同时治疗，包括氨基糖苷类、两性霉素 B、喷他脒、非甾体抗炎药和唑来膦酸盐。
15. 校正后的 QT 间期（根据 Bazett 公式计算的 QTc）在静息时延长，其中基于一式三份 ECG 的平均 QTc 间期 >450 毫秒。
16. 怀孕或哺乳。
17. 研究者认为可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果的药物滥用或医学、心理或社会状况。
18. 自使用增加胃 pH 值的全身作用药物（例如 H2 受体阻滞剂和质子泵抑制剂）后不到 1 周。 首次服用 DS-2248 后 48 小时内应避免使用抗酸剂。
19. 在研究之前和期间的 30 天内不允许使用圣约翰草（金丝桃素）。 研究前 48 小时内和研究期间应避免含有葡萄柚的食物或饮料。

第 2 部分的附加排除标准（剂量扩展）

1. 先前使用 Hsp90 抑制剂治疗
2. EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或其他）进展后的干预治疗，除非再次接受 EGFR-TKI 治疗。