Un estudio de DS-2248 en participantes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Un tumor maligno sólido avanzado documentado patológicamente refractario al tratamiento estándar o para el cual no hay un tratamiento estándar disponible.
2. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1.

3. Tener una función adecuada de la médula ósea, definida como:

   • Recuento de plaquetas ≥100x10^9/L o más.
   • Nivel de hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL.
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L.

4. Tener una función renal adecuada, definida como:

   - Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min, calculado mediante la ecuación modificada de Cockcroft-Gault Y creatinina ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN).

5. Tener una función hepática adecuada, definida como:

   • Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 veces ULN (si hay metástasis hepáticas, ≤5x ULN)
   • Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) ≤3x ULN (si hay metástasis hepáticas, ≤5x ULN)
   • Bilirrubina ≤1.5x LSN

6. Tener una adecuada función de coagulación de la sangre, definida como:

   - Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5x ULN

7. Los participantes deben poder proporcionar un consentimiento informado por escrito, cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo, poder tomar medicamentos orales y no tener ninguna infección activa o comorbilidad crónica que pueda interferir con la terapia.
8. Los participantes (hombres y mujeres) en edad fértil/reproductiva deben aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Si es mujer y en edad fértil, debe tener un resultado negativo de una prueba de embarazo (suero u orina) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se considera que las personas estériles quirúrgicamente y las mujeres posmenopáusicas no tienen capacidad para procrear.
9. Los participantes deben estar completamente informados sobre su enfermedad y la naturaleza de investigación del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios) y deben firmar y fechar un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (incluida la autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico, si corresponde). ) antes de la realización de cualquier procedimiento o prueba específica del estudio.
10. Los participantes deben estar dispuestos a proporcionar muestras de tumores extirpados o de diagnóstico preexistentes, como secciones incluidas en parafina fijadas con formalina, si están disponibles. Proporcionar una biopsia tumoral fresca previa al tratamiento es opcional para los participantes en las cohortes de aumento de dosis y en la Etapa 1 de expansión de dosis. Las biopsias posteriores al tratamiento son opcionales para todos los participantes en el estudio (cohortes de aumento de dosis y expansión de dosis).

Criterios de inclusión adicionales para la Parte 2 (Expansión de dosis)

1. Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB/IV documentado patológicamente.
2. Enfermedad medible basada en los criterios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), versión 1.1.

3. Los participantes deben cumplir con 1 de los siguientes 3 criterios para ser incluidos en la Parte 2:

   1. Resistencia adquirida al inhibidor reversible de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI), que debe cumplir con los siguientes criterios:

      • Tratamiento previo con terapia de agente único (erlotinib, gefitinib, afatinib u otros).
      • Cualquiera de los siguientes: Un tumor que alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad al fármaco (es decir, G719X, eliminación del exón 19, L858R, L861Q) -O- Beneficio clínico objetivo previo de EGFR-TKI, como lo demuestra la respuesta completa ( RC), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) ≥6 meses según lo definido por RECIST o los criterios de la Organización Mundial de la Salud.
      • Progresión sistémica de la enfermedad definida por RECIST o los criterios de la Organización Mundial de la Salud durante el tratamiento con gefitinib, erlotinib, afatinib u otros.
      • Ningún tratamiento intermedio que no sea EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib u otros) después de la progresión con un EGFR-TKI.
      • Se desea realizar una biopsia previa al tratamiento (realizada mediante broncoscopia o guía por imágenes) para realizar pruebas moleculares del tumor, pero no es obligatorio para la inscripción en la Etapa 1. Sin embargo, se requiere una biopsia previa al tratamiento dentro de los 21 días anteriores al primer día de tratamiento para la inscripción en la Etapa 2.
   2. Presencia del gen de fusión ALK en el tumor demostrada por hibridación fluorescente in situ (FISH) y el participante ha adquirido resistencia a la terapia con inhibidores de ALK.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de segundas neoplasias malignas o neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa, sin evidencia de enfermedad durante ≥3 años.
2. Enfermedades gastrointestinales que puedan afectar la absorción de DS-2248.
3. Sujetos con úlcera péptica que requieren tratamiento continuo con modificadores de pH
4. Sujetos con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal.
5. Sujetos con enfermedades de la retina o de la úvea, incluida la degeneración macular con pérdida de la visión central, desprendimiento de retina, retinopatía diabética y uveítis.
6. Receptor de un trasplante de células madre o de médula ósea.
7. Tiene una condición médica concomitante que aumentaría el riesgo de toxicidad, en opinión del Investigador o Patrocinador.
8. Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no presentan síntomas y que no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 4 semanas entre el final de la radioterapia total del cerebro y la inscripción en el estudio (2 semanas para la radioterapia estereotáctica).
9. Tiene toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Versión 4.0, Grado ≤1 o base. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador o patrocinador (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).
10. Tratamiento sistémico con terapia contra el cáncer, terapia basada en anticuerpos, terapia con retinoides o terapia hormonal (excepto acetato de megestrol como atención de apoyo) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña dentro de los 7 días para erlotinib y afatinib y 10 días para gefitinib antes del tratamiento con el fármaco del estudio. Se permite el uso previo y concurrente de terapia de reemplazo hormonal, el uso de moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina para el cáncer de próstata y el uso de análogos de somatostatina para tumores neuroendocrinos.
11. Radioterapia terapéutica o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio o radioterapia paliativa en las 2 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio.
12. Participación en un estudio clínico de fármacos dentro de las 3 semanas para TKI de molécula pequeña antes del tratamiento con el fármaco del estudio, o participación actual en otros procedimientos de investigación.
13. Tratamiento concomitante con inductores potentes o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
14. Tratamiento concomitante con un medicamento que se sabe que causa daño tubular renal o reduce la perfusión renal a la dosis administrada, incluidos aminoglucósidos, anfotericina B, pentamidina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y zoledronato.
15. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc según la fórmula de Bazett) en reposo, donde el intervalo QTc medio es > 450 ms según el ECG por triplicado.
16. Embarazada o amamantando.
17. Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan, en opinión del Investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
18. Menos de 1 semana desde el uso de fármacos de acción sistémica que aumentan el pH gástrico, como los bloqueadores H2 y los inhibidores de la bomba de protones. Los antiácidos deben evitarse dentro de las 48 horas posteriores a la primera dosis de DS-2248.
19. No se permite el uso de la hierba de San Juan (hipericina) durante los 30 días anteriores y durante el estudio. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan toronja dentro de las 48 horas anteriores y durante el estudio.

Criterios de exclusión adicionales para la Parte 2 (expansión de dosis)

1. Tratamiento previo con inhibidores de la Hsp90
2. Terapia de intervención después de la progresión con un EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib u otros), a menos que se vuelva a tratar con EGFR-TKI.