Исследование DS-2248 у участников с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденная прогрессирующая солидная злокачественная опухоль, рефрактерная к стандартному лечению или для которой стандартное лечение недоступно.
2. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.

3. Иметь адекватную функцию костного мозга, определяемую как:

   • Количество тромбоцитов ≥100x10^9/л или более.
   • Уровень гемоглобина (Hb) ≥9,0 г/дл.
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 10^9/л.

4. Иметь адекватную функцию почек, определяемую как:

   - Клиренс креатинина ≥60 мл/мин, рассчитанный с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта, И креатинин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН).

5. Иметь адекватную функцию печени, определяемую как:

   • Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤3 раза выше ВГН (при наличии метастазов в печени ≤5 раз выше ВГН)
   • Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤3x ULN (при наличии метастазов в печени ≤5x ULN)
   • Билирубин ≤1,5x ВГН

6. Иметь адекватную функцию свертывания крови, определяемую как:

   - Протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5x ВГН

7. Участники должны быть в состоянии дать письменное информированное согласие, соблюдать протокол визитов и процедур, иметь возможность принимать пероральные лекарства и не иметь активной инфекции или хронических сопутствующих заболеваний, которые могут помешать терапии.
8. Участники (мужчины и женщины) детородного/репродуктивного возраста должны дать согласие на использование двойных барьерных средств контрацепции или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина и детородный потенциал, должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 72 часов до начала исследуемого лечения. Хирургически стерильные лица и женщины в постменопаузе считаются не имеющими детородного потенциала.
9. Участники должны быть полностью проинформированы о своем заболевании и исследовательском характере протокола исследования (включая предсказуемые риски и возможные побочные эффекты), а также должны подписать и поставить дату на форме информированного согласия, утвержденной Институциональным наблюдательным советом (включая разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования, если применимо). ) перед выполнением любых процедур или тестов, связанных с исследованием.
10. Участники должны быть готовы предоставить ранее существовавшие диагностические или резецированные образцы опухоли, такие как фиксированные формалином срезы, залитые парафином, если таковые имеются. Предоставление свежей биопсии опухоли до лечения является необязательным для участников групп с эскалацией дозы и этапом расширения дозы 1. Биопсия после лечения является необязательной для всех участников исследования (когорты с эскалацией дозы и расширением дозы).

Дополнительные критерии включения в часть 2 (расширение дозы)

1. Патологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого IIIB/IV стадии.
2. Поддающееся измерению заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.

3. Участники должны соответствовать 1 из следующих 3 критериев, чтобы быть включенными в часть 2:

   1. Приобретенная устойчивость к обратимому ингибитору тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI), которая должна соответствовать следующим критериям:

      • Предшествующее лечение монотерапией (эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб или другие).
      • Любое из следующего: опухоль с мутацией EGFR, о которой известно, что она связана с чувствительностью к лекарственным препаратам (т. е. G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q) — ИЛИ — предварительная объективная клиническая польза от EGFR-TKI, о чем свидетельствует полный ответ ( CR), частичный ответ (PR) или стабильное заболевание (SD) ≥6 месяцев, как определено критериями RECIST или Всемирной организации здравоохранения.
      • Системное прогрессирование заболевания по критериям RECIST или Всемирной организации здравоохранения при лечении гефитинибом, эрлотинибом, афатинибом или другими препаратами.
      • Никакой промежуточной терапии, кроме ИТК EGFR (эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб или другие) после прогрессирования ИТК EGFR.
      • Биопсия перед лечением (выполняемая с помощью бронхоскопии или визуализации) для молекулярного тестирования опухоли желательна, но не обязательна для включения в стадию 1. Тем не менее, биопсия перед лечением в течение 21 дня до первого дня лечения требуется для включения в стадию 2.
   2. Присутствие слитого гена ALK в опухоли продемонстрировано флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), и участник приобрел устойчивость к терапии ингибитором ALK.

Критерий исключения:

1. История вторичных злокачественных новообразований или первичных злокачественных новообразований центральной нервной системы, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного заболевания in situ или других радикально леченных солидных опухолей, без признаков заболевания в течение ≥3 лет.
2. Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на всасывание DS-2248.
3. Субъекты с язвенной болезнью, требующие постоянного лечения рН-модификаторами
4. Субъекты с историей воспалительного заболевания кишечника.
5. Субъекты с заболеваниями сетчатки или сосудистой оболочки, включая дегенерацию желтого пятна с потерей центрального зрения, отслойкой сетчатки, диабетической ретинопатией и увеитом.
6. Получатель стволовых клеток или трансплантата костного мозга.
7. Имеет сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя или спонсора, может увеличить риск токсичности.
8. Клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как нелеченые и симптоматические или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и которым не требуется лечение стероидами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего головного мозга и включением в исследование должно пройти не менее 4 недель (2 недели для стереотаксической лучевой терапии).
9. Имеет неразрешенную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции), еще не разрешенную в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0, степень ≤1 или исходный уровень. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут иметь право на участие по усмотрению исследователя или спонсора (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).
10. Системное лечение противоопухолевой терапией, терапией на основе антител, терапией ретиноидами или гормональной терапией (за исключением мегестрола ацетата в качестве поддерживающей терапии) в течение 3 недель до лечения исследуемым препаратом; или лечение нитромочевиной или митомицином С в течение 6 недель до лечения исследуемым лекарственным средством; или лечение низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы в течение 7 дней для эрлотиниба и афатиниба и 10 дней для гефитиниба до лечения исследуемым препаратом. Допускается предшествующее и одновременное применение заместительной гормональной терапии, применение модуляторов гонадотропин-рилизинг-гормона при раке предстательной железы и применение аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях.
11. Терапевтическая лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до лечения исследуемым препаратом или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до лечения исследуемым препаратом.
12. Участие в клиническом исследовании низкомолекулярных ИТК в течение 3 недель до лечения исследуемым препаратом или текущее участие в других исследовательских процедурах.
13. Сопутствующее лечение мощными индукторами или мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
14. Сопутствующее лечение лекарственными средствами, вызывающими повреждение почечных канальцев или снижающими почечную перфузию в введенной дозе, включая аминогликозиды, амфотерицин В, пентамидин, нестероидные противовоспалительные препараты и золедронат.
15. Скорректированное удлинение интервала QT (QTc по формуле Базетта) в покое, где средний интервал QTc составляет >450 мс на основании трехкратной повторности ЭКГ.
16. Беременные или кормящие грудью.
17. Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
18. Менее 1 недели после приема препаратов системного действия, повышающих рН желудка, таких как Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы. Следует избегать приема антацидов в течение 48 часов после первой дозы DS-2248.
19. Применение зверобоя (гиперицина) не допускается в течение 30 дней до и во время исследования. Следует избегать употребления продуктов или напитков, содержащих грейпфрут, в течение 48 часов до и во время исследования.

Дополнительные критерии исключения для части 2 (расширение дозы)

1. Предшествующее лечение ингибиторами Hsp90
2. Промежуточная терапия после прогрессирования EGFR-TKI (эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб или другие), если не проводится повторное лечение EGFR-TKI.