Eine Studie zu DS-2248 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Ein pathologisch dokumentierter fortgeschrittener solider bösartiger Tumor, der auf eine Standardbehandlung nicht anspricht oder für den keine Standardbehandlung verfügbar ist.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

3. Über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen, definiert als:

   • Thrombozytenzahl ≥100x10^9/L oder mehr.
   • Hämoglobinspiegel (Hb) ≥9,0 g/dl.
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/L.

4. Eine ausreichende Nierenfunktion haben, definiert als:

   - Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, berechnet unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung UND Kreatinin ≤1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).

5. Über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, definiert als:

   • Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel ≤3-fach ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤5x ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≤3x ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤5x ULN).
   • Bilirubin ≤1,5x ULN

6. Eine ausreichende Blutgerinnungsfunktion haben, definiert als:

   - Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤1,5x ULN

7. Die Teilnehmer sollten in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, Protokollbesuche und -verfahren einzuhalten, orale Medikamente einnehmen zu können und keine aktive Infektion oder chronische Komorbidität zu haben, die die Therapie beeinträchtigen würde.
8. Teilnehmer (männlich und weiblich) im gebärfähigen/fortpflanzungsfähigen Alter müssen der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen mit doppelter Barriere zustimmen oder während der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Geschlechtsverkehr vermeiden. Bei Frauen und im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests (Serum oder Urin) vorliegen. Chirurgisch sterile Personen und Frauen nach der Menopause gelten als nicht gebärfähig.
9. Die Teilnehmer müssen vollständig über ihre Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) informiert werden und eine vom Institutional Review Board genehmigte Einverständniserklärung (einschließlich der Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act, falls zutreffend) unterzeichnen und datieren ) vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Tests.
10. Die Teilnehmer müssen bereit sein, bereits vorhandene diagnostische oder resezierte Tumorproben, wie z. B. formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Schnitte, bereitzustellen, sofern verfügbar. Die Bereitstellung einer frischen Tumorbiopsie vor der Behandlung ist für Teilnehmer an Kohorten mit Dosissteigerung und Dosiserweiterung in Stufe 1 optional. Biopsien nach der Behandlung sind für alle Teilnehmer der Studie (Kohorten mit Dosissteigerung und Dosiserweiterung) optional.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Teil 2 (Dosiserweiterung)

1. Pathologisch dokumentierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs im Stadium IIIB/IV.
2. Messbare Krankheit basierend auf den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), Version 1.1.

3. Um in Teil 2 aufgenommen zu werden, müssen die Teilnehmer eines der folgenden drei Kriterien erfüllen:

   1. Erworbene Resistenz gegen den reversiblen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI), die die folgenden Kriterien erfüllen sollte:

      • Vorherige Behandlung mit einer Monotherapie (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder andere).
      • Eines der folgenden: Ein Tumor, der eine EGFR-Mutation aufweist, von der bekannt ist, dass sie mit Arzneimittelsensitivität assoziiert ist (d. h. G719X, Exon-19-Deletion, L858R, L861Q) -ODER- Vorheriger objektiver klinischer Nutzen von EGFR-TKI, nachgewiesen durch vollständiges Ansprechen ( CR), partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD) ≥6 Monate gemäß den Kriterien von RECIST oder der Weltgesundheitsorganisation.
      • Systemisches Fortschreiten der Krankheit gemäß den Kriterien von RECIST oder der Weltgesundheitsorganisation während der Behandlung mit Gefitinib, Erlotinib, Afatinib oder anderen.
      • Keine intervenierende Therapie außer EGFR-TKIs (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder andere) nach Progression unter einem EGFR-TKI.
      • Eine Biopsie vor der Behandlung (durchgeführt mittels Bronchoskopie oder bildgebender Steuerung) zur molekularen Untersuchung des Tumors ist erwünscht, aber für die Einschreibung in Stufe 1 nicht zwingend erforderlich. Für die Einschreibung in Stufe 2 ist jedoch eine Vorbehandlungsbiopsie innerhalb von 21 Tagen vor dem ersten Behandlungstag erforderlich.
   2. Das Vorhandensein des ALK-Fusionsgens im Tumor wurde durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nachgewiesen und der Teilnehmer hat eine Resistenz gegen die ALK-Inhibitor-Therapie erworben.

Ausschlusskriterien:

1. Zweitmalignome oder primäre Malignome des Zentralnervensystems in der Anamnese, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren, ohne Anzeichen einer Erkrankung seit ≥3 Jahren.
2. Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme von DS-2248 beeinträchtigen könnten.
3. Patienten mit Magengeschwüren, die eine fortlaufende Behandlung mit pH-Modifikatoren benötigen
4. Personen mit einer entzündlichen Darmerkrankung in der Vorgeschichte.
5. Patienten mit Netzhaut- oder Uvealerkrankungen, einschließlich Makuladegeneration mit zentralem Sehverlust, Netzhautablösung, diabetischer Retinopathie und Uveitis.
6. Empfänger einer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
7. Hat eine begleitende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors das Toxizitätsrisiko erhöhen würde.
8. Klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelt und symptomatisch oder als eine Therapie mit Steroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erforderlich. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome mehr aufweisen und keine Behandlung mit Steroiden benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirn-Strahlentherapie und der Studieneinschreibung müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein (2 Wochen bei stereotaktischer Strahlentherapie).
9. Hat ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 4.0, Grad ≤1 oder Ausgangswert, behoben wurden. Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes oder Sponsors teilnahmeberechtigt sein (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie Grad 2).
10. Systemische Behandlung mit Krebstherapie, antikörperbasierter Therapie, Retinoidtherapie oder Hormontherapie (außer Megestrolacetat als unterstützende Behandlung) innerhalb von 3 Wochen vor der medikamentösen Behandlung der Studie; oder Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament; oder Behandlung mit niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen für Erlotinib und Afatinib und 10 Tagen für Gefitinib vor der medikamentösen Behandlung der Studie. Vorherige und gleichzeitige Anwendung einer Hormonersatztherapie, die Verwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Modulatoren bei Prostatakrebs und die Verwendung von Somatostatin-Analoga bei neuroendokrinen Tumoren sind zulässig.
11. Therapeutische Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der studienmedikamentösen Behandlung oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der studienmedikamentösen Behandlung.
12. Teilnahme an einer klinischen Arzneimittelstudie innerhalb von 3 Wochen für niedermolekulare TKIs vor der medikamentösen Behandlung der Studie oder aktuelle Teilnahme an anderen Prüfverfahren.
13. Gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren oder starken Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).
14. Gleichzeitige Behandlung mit einem Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es bei der verabreichten Dosis eine Schädigung der Nierentubuli verursacht oder die Nierendurchblutung verringert, einschließlich Aminoglykosiden, Amphotericin B, Pentamidin, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel und Zoledronat.
15. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc nach Bazetts Formel) in Ruhe, wobei das mittlere QTc-Intervall auf der Grundlage eines dreifachen EKGs >450 ms beträgt.
16. Schwanger oder stillend.
17. Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
18. Es ist weniger als eine Woche her, dass systemisch wirkende Arzneimittel eingenommen wurden, die den Magen-pH-Wert erhöhen, wie z. B. H2-Blocker und Protonenpumpenhemmer. Antazida sollten innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von DS-2248 vermieden werden.
19. Die Verwendung von Johanniskraut (Hypericin) ist 30 Tage vor und während der Studie nicht gestattet. Nahrungsmittel oder Getränke, die Grapefruit enthalten, sollten innerhalb von 48 Stunden vor und während der Studie vermieden werden.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Teil 2 (Dosiserweiterung)

1. Vorherige Behandlung mit Hsp90-Inhibitoren
2. Zwischentherapie nach Progression unter einem EGFR-TKI (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder andere), sofern nicht erneut mit EGFR-TKI behandelt.