Een studie van DS-2248 bij deelnemers met gevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Een pathologisch gedocumenteerde gevorderde solide kwaadaardige tumor die refractair is voor standaardbehandeling of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1.

3. Een adequate beenmergfunctie hebben, gedefinieerd als:

   • Aantal bloedplaatjes ≥100x10^9/L of meer.
   • Hemoglobine (Hb)-niveau ≥9,0 g/dL.
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 10^9/L.

4. Een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd als:

   - Creatinineklaring ≥60 ml/min, zoals berekend met behulp van de gewijzigde Cockcroft-Gault-vergelijking EN creatinine ≤1,5 ​​maal de bovengrens van normaal (ULN).

5. Een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd als:

   • Aspartaataminotransferase (AST)-spiegels ≤3 keer ULN (als levermetastasen aanwezig zijn, ≤5x ULN)
   • Alanine aminotransferase (ALAT) niveaus ≤3x ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, ≤5x ULN
   • Bilirubine ≤1,5x ULN

6. Een adequate bloedstollingsfunctie hebben, gedefinieerd als:

   - Protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5x ULN

7. Deelnemers moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven, protocolbezoeken en -procedures kunnen naleven, orale medicatie kunnen nemen en geen actieve infectie of chronische comorbiditeit hebben die de therapie zou kunnen verstoren.
8. Deelnemers (mannelijk en vrouwelijk) in de vruchtbare/vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptiemaatregelen met dubbele barrière of het vermijden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als vrouw en in de vruchtbare leeftijd, moet binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief resultaat van een zwangerschapstest (serum of urine) zijn. Chirurgisch steriele personen en postmenopauzale vrouwen worden geacht geen kinderen te kunnen krijgen.
9. Deelnemers moeten volledig worden geïnformeerd over hun ziekte en het onderzoekskarakter van het onderzoeksprotocol (inclusief voorzienbare risico's en mogelijke bijwerkingen) en moeten een door de Institutional Review Board goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren (inclusief toestemming van de Health Insurance Portability and Accountability Act, indien van toepassing ) vóór het uitvoeren van studiespecifieke procedures of tests.
10. Deelnemers moeten bereid zijn om reeds bestaande diagnostische of gereseceerde tumormonsters te verstrekken, zoals in formaline gefixeerde in paraffine ingebedde secties, indien beschikbaar. Het verstrekken van verse tumorbiopten vóór de behandeling is optioneel voor deelnemers aan cohorten met dosisescalatie en in dosisexpansie stadium 1. Biopsieën na de behandeling zijn optioneel voor alle deelnemers aan het onderzoek (cohorten met dosisescalatie en dosisexpansie).

Aanvullende opnamecriteria voor deel 2 (dosisuitbreiding)

1. Pathologisch gedocumenteerd stadium IIIB/IV niet-kleincellige longkanker.
2. Meetbare ziekte op basis van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)-criteria, versie 1.1.

3. Deelnemers moeten voldoen aan 1 van de volgende 3 criteria om te worden opgenomen in deel 2:

   1. Verworven resistentie tegen reversibele epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI), die aan de volgende criteria zou moeten voldoen:

      • Eerdere behandeling met monotherapie (erlotinib, gefitinib, afatinib of andere).
      • Een van de volgende: Een tumor met een EGFR-mutatie waarvan bekend is dat deze verband houdt met geneesmiddelgevoeligheid (d.w.z. G719X, exon 19-deletie, L858R, L861Q) -OF- Eerder objectief klinisch voordeel van EGFR-TKI, zoals blijkt uit volledige respons ( CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD) ≥6 maanden zoals gedefinieerd door RECIST of criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie.
      • Systemische ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST of criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie tijdens behandeling met gefitinib, erlotinib, afatinib of andere.
      • Geen andere tussenliggende therapie dan EGFR-TKI's (erlotinib, gefitinib, afatinib of andere) na progressie op een EGFR-TKI.
      • Biopsie voorafgaand aan de behandeling (uitgevoerd via bronchoscopie of beeldvormende begeleiding) voor moleculair testen van de tumor is gewenst maar niet verplicht voor opname in fase 1. Een biopsie voorafgaand aan de behandeling binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dag van de behandeling is echter vereist voor opname in fase 2.
   2. Aanwezigheid van ALK-fusiegen in de tumor aangetoond door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en de deelnemer heeft resistentie verworven tegen ALK-remmertherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van secundaire maligniteiten of primaire maligniteiten van het centrale zenuwstelsel, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ ziekte of andere solide tumoren die curatief zijn behandeld, zonder bewijs van ziekte gedurende ≥3 jaar.
2. Gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van DS-2248 kunnen beïnvloeden.
3. Proefpersonen met een maagzweer die een voortdurende behandeling met pH-modificatoren nodig hebben
4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen.
5. Proefpersonen met netvlies- of uveale aandoeningen, waaronder maculaire degeneratie met verlies van het centrale gezichtsvermogen, netvliesloslating, diabetische retinopathie en uveïtis.
6. Ontvanger van een stamcel- of beenmergtransplantatie.
7. Heeft een bijkomende medische aandoening die het risico op toxiciteit zou verhogen, naar de mening van de onderzoeker of sponsor.
8. Klinisch actieve hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of die behandeling met steroïden of anticonvulsiva vereisen om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met steroïden nodig hebben, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie. Er moeten minimaal 4 weken zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie van de gehele hersenen en de inschrijving voor het onderzoek (2 weken voor stereotactische radiotherapie).
9. Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0, graad ≤1 of baseline van het National Cancer Institute. Proefpersonen met chronische graad 2-toxiciteiten kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de onderzoeker of sponsor (bijv. door chemotherapie geïnduceerde neuropathie graad 2).
10. Systemische behandeling met antikankertherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, retinoïdetherapie of hormonale therapie (behalve megestrolacetaat als ondersteunende zorg) binnen 3 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; of behandeling met nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; of behandeling met tyrosinekinaseremmers met een klein molecuul binnen 7 dagen voor erlotinib en afatinib en 10 dagen voor gefitinib vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Eerder en gelijktijdig gebruik van hormoonsubstitutietherapie, het gebruik van gonadotropine-afgevende hormoonmodulatoren voor prostaatkanker en het gebruik van somatostatine-analogen voor neuro-endocriene tumoren zijn toegestaan.
11. Therapeutische bestraling of grote operatie binnen 4 weken voor de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of palliatieve bestralingstherapie binnen 2 weken voor de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Deelname aan een klinisch geneesmiddelenonderzoek binnen 3 weken voor TKI's met kleine moleculen voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, of huidige deelname aan andere onderzoeksprocedures.
13. Gelijktijdige behandeling met krachtige inductoren of krachtige remmers van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
14. Gelijktijdige behandeling met een geneesmiddel waarvan bekend is dat het schade aan de niertubuli veroorzaakt of de nierdoorbloeding vermindert bij de toegediende dosis, waaronder aminoglycosiden, amfotericine B, pentamidine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en zoledronaat.
15. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc volgens de formule van Bazett) in rust, waarbij het gemiddelde QTc-interval >450 msec is op basis van drievoudig ECG.
16. Zwanger of borstvoeding.
17. Middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren.
18. Minder dan 1 week sinds het gebruik van systemisch werkende geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, zoals H2-blokkers en protonpompremmers. Antacida moeten binnen 48 uur na de eerste dosis DS-2248 worden vermeden.
19. Gebruik van sint-janskruid (hypericine) is 30 dagen voor en tijdens het onderzoek niet toegestaan. Voedsel of dranken die grapefruit bevatten, moeten binnen 48 uur vóór en tijdens het onderzoek worden vermeden.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor deel 2 (dosisuitbreiding)

1. Voorafgaande behandeling met Hsp90-remmers
2. Interveniërende therapie na progressie op een EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib of andere), tenzij opnieuw behandeld met EGFR-TKI.