En undersøgelse af DS-2248 hos deltagere med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. En patologisk dokumenteret avanceret solid malign tumor, der er modstandsdygtig over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen standardbehandling.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1.

3. Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som:

   • Blodpladeantal ≥100x10^9/L eller mere.
   • Hæmoglobin (Hb) niveau ≥9,0 g/dL.
   • Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 10^9/L.

4. Har tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som:

   - Kreatininclearance ≥60 mL/min, som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning OG kreatinin ≤1,5 ​​gange øvre normalgrænse (ULN).

5. Har tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

   • Aspartat aminotransferase (AST) niveauer ≤3 gange ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤5x ULN)
   • Alanin aminotransferase (ALT) niveauer ≤3x ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤5x ULN
   • Bilirubin ≤1,5x ULN

6. Har tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion, defineret som:

   - Protrombintid og aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5x ULN

7. Deltagerne skal være i stand til at give skriftligt informeret samtykke, overholde protokolbesøg og procedurer, være i stand til at tage oral medicin og ikke have nogen aktiv infektion eller kronisk co-morbiditet, der ville interferere med behandlingen.
8. Deltagere (mænd og kvinder) i den fødedygtige/reproduktionsdygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsforanstaltninger eller undgå samleje under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis kvinden og i den fødedygtige alder, skal have et negativt resultat af en graviditetstest (serum eller urin) inden for 72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Kirurgisk sterile individer og postmenopausale kvinder anses for ikke at have den fødedygtige potentiale.
9. Deltagerne skal informeres fuldt ud om deres sygdom og undersøgelsens karakter af undersøgelsesprotokollen (inklusive forudsigelige risici og mulige bivirkninger) og skal underskrive og datere en Institutionel Review Board godkendt informeret samtykkeformular (herunder Health Insurance Portability and Accountability Act-autorisation, hvis det er relevant ) før udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller test.
10. Deltagerne skal være villige til at levere allerede eksisterende diagnostiske eller resekerede tumorprøver, såsom formalinfikserede paraffinindlejrede snit, hvis de er tilgængelige. Tilvejebringelse af frisk tumorbiopsi før behandling er valgfrit for deltagere i dosiseskaleringskohorter og i dosisudvidelsesfase 1. Efterbehandlingsbiopsier er valgfrie for alle deltagere i undersøgelsen (dosiseskalerings- og dosisudvidelseskohorter).

Yderligere inklusionskriterier for del 2 (dosisudvidelse)

1. Patologisk dokumenteret stadium IIIB/IV ikke-småcellet lungecancer.
2. Målbar sygdom baseret på kriterier for responsevaluering i faste tumorer (RECIST), version 1.1.

3. Deltagere skal opfylde 1 af følgende 3 kriterier for at blive inkluderet i del 2:

   1. Erhvervet resistens over for reversibel epidermal vækstfaktorreceptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI), som bør opfylde følgende kriterier:

      • Tidligere behandling med enkeltstofbehandling (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andre).
      • En af følgende: En tumor, der rummer en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med lægemiddelfølsomhed (dvs. G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) -ELLER- Tidligere objektive kliniske fordele fra EGFR-TKI, som bevist ved fuldstændig respons ( CR), delvis respons (PR) eller stabil sygdom (SD) ≥6 måneder som defineret af RECIST eller Verdenssundhedsorganisationens kriterier.
      • Systemisk progression af sygdom som defineret af RECIST eller Verdenssundhedsorganisationens kriterier under behandling med gefitinib, erlotinib, afatinib eller andre.
      • Ingen intervenerende behandling udover EGFR-TKI'er (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andre) efter progression på en EGFR-TKI.
      • Forbehandlingsbiopsi (udført via bronkoskopi eller billeddiagnostisk vejledning) til molekylær testning af tumoren er ønsket, men ikke obligatorisk for tilmelding til trin 1. Dog kræves en biopsi før behandling inden for 21 dage før den første behandlingsdag for at blive tilmeldt trin 2.
   2. Tilstedeværelse af ALK-fusionsgen i tumoren påvist ved fluorescens in situ hybridisering (FISH), og deltageren har erhvervet resistens mod ALK-hæmmerterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med anden malignitet eller primær malignitet i centralnervesystemet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ sygdom eller andre solide tumorer behandlet kurativt, uden tegn på sygdom i ≥3 år.
2. Gastrointestinale sygdomme, der kan påvirke absorptionen af ​​DS-2248.
3. Personer med mavesår, der kræver løbende behandling med pH-modifikatorer
4. Personer med historie med inflammatorisk tarmsygdom.
5. Personer med retinale eller uveale sygdomme, herunder makuladegeneration med centralt synstab, nethindeløsning, diabetisk retinopati og uveitis.
6. Modtager af en stamcelle- eller knoglemarvstransplantation.
7. Har en samtidig medicinsk tilstand, der ville øge risikoen for toksicitet, efter investigatorens eller sponsorens mening.
8. Klinisk aktive hjernemetastaser, defineret som ubehandlede og symptomatiske, eller som kræver behandling med steroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med steroider, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 4 uger mellem afslutningen af ​​strålebehandling af hele hjernen og tilmelding til studiet (2 uger for stereotaktisk strålebehandling).
9. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerterapi, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst ifølge National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, Grade ≤1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2-toksicitet kan være berettiget efter investigatorens eller sponsorens skøn (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati).
10. Systemisk behandling med anticancerterapi, antistofbaseret behandling, retinoidbehandling eller hormonbehandling (undtagen megestrolacetat som understøttende behandling) inden for 3 uger før studiemedicinsk behandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før undersøgelseslægemiddelbehandling; eller behandling med småmolekylære tyrosinkinasehæmmere inden for 7 dage for erlotinib og afatinib og 10 dage for gefitinib før lægemiddelbehandling i undersøgelsen. Tidligere og samtidig brug af hormonsubstitutionsterapi, brug af gonadotropin-frigivende hormonmodulatorer til prostatacancer og brug af somatostatinanaloger til neuroendokrine tumorer er tilladt.
11. Terapeutisk strålebehandling eller større operation inden for 4 uger før studiemedicinsk behandling eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før studiemedicinsk behandling.
12. Deltagelse i et klinisk lægemiddelstudie inden for 3 uger for småmolekylære TKI'er før lægemiddelbehandling af undersøgelsen, eller aktuel deltagelse i andre undersøgelsesprocedurer.
13. Samtidig behandling med potente inducere eller potente hæmmere af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).
14. Samtidig behandling med en medicin, der vides at forårsage renal tubulær skade eller reducere renal perfusion ved den administrerede dosis, herunder aminoglykosider, amphotericin B, pentamidin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og zoledronat.
15. Korrigeret QT-interval (QTc efter Bazetts formel) forlængelse i hvile, hvor middel QTc-interval er >450 msek baseret på tredobbelt EKG.
16. Gravid eller ammende.
17. Stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter investigatorens opfattelse kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
18. Mindre end 1 uge siden brug af systemisk virkende lægemidler, der øger gastrisk pH, såsom H2-blokkere og protonpumpehæmmere. Antacida bør undgås inden for 48 timer efter den første dosis af DS-2248.
19. Brug af perikon (hypericin) er ikke tilladt i 30 dage før og under undersøgelsen. Mad eller drikke, der indeholder grapefrugt, bør undgås inden for 48 timer før og under undersøgelsen.

Yderligere eksklusionskriterier for del 2 (dosisudvidelse)

1. Forudgående behandling med Hsp90-hæmmere
2. Intervenerende behandling efter progression på en EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib eller andre), medmindre genbehandlet med EGFR-TKI.