Badanie DS-2248 u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Udokumentowany patologicznie zaawansowany lity guz złośliwy oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie jest dostępne standardowe leczenie.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

3. Mają odpowiednią funkcję szpiku kostnego, zdefiniowaną jako:

   • Liczba płytek krwi ≥100x10^9/l lub więcej.
   • Poziom hemoglobiny (Hb) ≥9,0 g/dl.
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 10^9/l.

4. Mają odpowiednią czynność nerek, zdefiniowaną jako:

   - Klirens kreatyniny ≥60 ml/min, obliczony przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta ORAZ kreatynina ≤1,5 ​​razy górna granica normy (GGN).

5. Mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną jako:

   • Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤3 razy GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤5x GGN)
   • Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤3x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤5x GGN
   • Bilirubina ≤1,5x GGN

6. Mają odpowiednią funkcję krzepnięcia krwi, zdefiniowaną jako:

   - Czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤1,5x ULN

7. Uczestnicy powinni być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę, przestrzegać protokołów wizyt i procedur, być w stanie przyjmować leki doustne i nie mieć żadnych czynnych infekcji ani przewlekłych chorób współistniejących, które mogłyby zakłócać terapię.
8. Uczestnicy (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym/rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych o podwójnej barierze lub unikać współżycia podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego (surowica lub mocz) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uważa się, że osoby bezpłodne i kobiety po menopauzie nie mogą zajść w ciążę.
9. Uczestnicy muszą być w pełni poinformowani o swojej chorobie i badawczym charakterze protokołu badania (w tym o przewidywalnym ryzyku i możliwych skutkach ubocznych) oraz muszą podpisać i opatrzyć datą formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (w tym zezwolenie na ustawę o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych, jeśli dotyczy) ) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub testów specyficznych dla danego badania.
10. Uczestnicy muszą być chętni do dostarczenia wcześniej istniejących diagnostycznych lub usuniętych próbek guza, takich jak skrawki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie, jeśli są dostępne. Zapewnienie świeżej biopsji guza przed leczeniem jest opcjonalne dla uczestników w kohortach zwiększania dawki i zwiększania dawki Etap 1. Biopsje po leczeniu są opcjonalne dla wszystkich uczestników badania (kohorty zwiększania dawki i zwiększania dawki).

Dodatkowe kryteria włączenia dla części 2 (zwiększenie dawki)

1. Patologicznie udokumentowany niedrobnokomórkowy rak płuca w stadium IIIB/IV.
2. Mierzalna choroba na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1.

3. Aby zostać uwzględnionym w Części 2, uczestnicy muszą spełnić 1 z następujących 3 kryteriów:

   1. Nabyta oporność na odwracalny inhibitor receptora naskórkowego czynnika wzrostu – inhibitor kinazy tyrozynowej (EGFR-TKI), która powinna spełniać następujące kryteria:

      • Wcześniejsze leczenie terapią jednolekową (erlotynib, gefitynib, afatynib lub inne).
      • Jedno z następujących: Guz, w którym występuje mutacja EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością na leki (tj. G719X, delecja eksonu 19, L858R, L861Q) -LUB- Wcześniejsza obiektywna korzyść kliniczna z EGFR-TKI, potwierdzona całkowitą odpowiedzią ( CR), częściowa odpowiedź (PR) lub stabilizacja choroby (SD) ≥6 miesięcy zgodnie z kryteriami RECIST lub Światowej Organizacji Zdrowia.
      • Ogólnoustrojowa progresja choroby zgodnie z kryteriami RECIST lub Światowej Organizacji Zdrowia podczas leczenia gefitynibem, erlotynibem, afatynibem lub innymi.
      • Brak terapii interwencyjnej innej niż EGFR-TKI (erlotynib, gefitynib, afatynib lub inne) po progresji po zastosowaniu EGFR-TKI.
      • Biopsja przed leczeniem (wykonana za pomocą bronchoskopii lub pod kontrolą obrazowania) w celu przeprowadzenia badań molekularnych guza jest pożądana, ale nie jest obowiązkowa w celu włączenia do Etapu 1. Jednak biopsja przed leczeniem w ciągu 21 dni przed pierwszym dniem leczenia jest wymagana do włączenia do Etapu 2.
   2. Obecność genu fuzyjnego ALK w guzie wykazano metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), a pacjent nabył oporność na terapię inhibitorem ALK.

Kryteria wyłączenia:

1. Wtórne nowotwory złośliwe lub pierwotne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonej wyleczalnie choroby in situ lub innych leczonych wyleczalnie guzów litych, bez objawów choroby przez ≥3 lata.
2. Choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie DS-2248.
3. Pacjenci z chorobą wrzodową wymagającą ciągłego leczenia modyfikatorami pH
4. Osoby z wywiadem choroby zapalnej jelit.
5. Osoby z chorobami siatkówki lub błony naczyniowej oka, w tym zwyrodnieniem plamki żółtej z utratą widzenia centralnego, odwarstwieniem siatkówki, retinopatią cukrzycową i zapaleniem błony naczyniowej oka.
6. Odbiorca przeszczepu komórek macierzystych lub szpiku kostnego.
7. Ma współistniejące schorzenie, które w opinii Badacza lub Sponsora zwiększa ryzyko toksyczności.
8. Klinicznie czynne przerzuty do mózgu, definiowane jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów. Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i które nie wymagają leczenia steroidami, mogą zostać włączone do badania, jeśli wyzdrowiały po ostrym toksycznym działaniu radioterapii. Między zakończeniem radioterapii całego mózgu a włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie (2 tygodnie w przypadku radioterapii stereotaktycznej).
9. Ma nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), wersja 4.0, stopień ≤1 lub poziom wyjściowy. Pacjenci z przewlekłą toksycznością Stopnia 2 mogą kwalifikować się według uznania Badacza lub Sponsora (np. neuropatia stopnia 2 wywołana chemioterapią).
10. Leczenie ogólnoustrojowe za pomocą terapii przeciwnowotworowej, terapii opartej na przeciwciałach, terapii retinoidami lub terapii hormonalnej (z wyjątkiem octanu megestrolu jako leczenia podtrzymującego) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; lub leczenie nitrozomocznikami lub mitomycyną C w ciągu 6 tygodni przed leczeniem badanym lekiem; lub leczenie drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej w ciągu 7 dni w przypadku erlotynibu i afatynibu oraz 10 dni w przypadku gefitynibu przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Dozwolone jest wcześniejsze i jednoczesne stosowanie hormonalnej terapii zastępczej, stosowanie modulatorów hormonu uwalniającego gonadotropiny w przypadku raka gruczołu krokowego oraz stosowanie analogów somatostatyny w przypadku guzów neuroendokrynnych.
11. Terapeutyczna radioterapia lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed leczeniem badanym lekiem lub paliatywna radioterapia w ciągu 2 tygodni przed leczeniem badanym lekiem.
12. Udział w badaniu klinicznym leku w ciągu 3 tygodni dla małocząsteczkowych TKI przed leczeniem badanym lekiem lub obecny udział w innych procedurach badawczych.
13. Jednoczesne leczenie silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
14. Jednoczesne leczenie lekiem, o którym wiadomo, że powoduje uszkodzenie kanalików nerkowych lub zmniejsza perfuzję nerek w podanej dawce, w tym aminoglikozydy, amfoterycyna B, pentamidyna, niesteroidowe leki przeciwzapalne i zoledronian.
15. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc według wzoru Bazetta) w spoczynku, gdzie średni odstęp QTc wynosi >450 ms na podstawie trzykrotnego zapisu EKG.
16. Ciąża lub karmienie piersią.
17. Nadużywanie substancji lub uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii Badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
18. Mniej niż 1 tydzień od stosowania leków o działaniu ogólnoustrojowym, które zwiększają pH żołądka, takich jak H2-blokery i inhibitory pompy protonowej. Leki zobojętniające sok żołądkowy należy unikać w ciągu 48 godzin od pierwszej dawki DS-2248.
19. Stosowanie ziela dziurawca (hiperycyny) jest niedozwolone przez 30 dni przed badaniem iw jego trakcie. Żywności i napojów zawierających grejpfruta należy unikać w ciągu 48 godzin przed badaniem iw jego trakcie.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla części 2 (zwiększenie dawki)

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami Hsp90
2. Terapia interwencyjna po progresji na EGFR-TKI (erlotynib, gefitynib, afatynib lub inne), chyba że ponownie leczono EGFR-TKI.