Studie DS-2248 u účastníků s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Patologicky dokumentovaný pokročilý solidní maligní nádor refrakterní na standardní léčbu nebo pro který není dostupná žádná standardní léčba.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

3. Mají adekvátní funkci kostní dřeně, definovanou jako:

   • Počet krevních destiček ≥100x10^9/l nebo více.
   • Hladina hemoglobinu (Hb) ≥9,0 g/dl.
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 10^9/l.

4. Mají adekvátní funkci ledvin, definovanou jako:

   - Clearance kreatininu ≥60 ml/min, vypočtená pomocí upravené Cockcroft-Gaultovy rovnice A kreatinin ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN).

5. Mají dostatečnou funkci jater, definovanou jako:

   • Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) ≤3násobek ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤5násobek ULN)
   • Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) ≤3x ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤5x ULN
   • Bilirubin ≤1,5x ULN

6. Mají dostatečnou funkci srážení krve, definovanou jako:

   - Protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5x ULN

7. Účastníci by měli být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas, dodržovat protokolární návštěvy a postupy, měli by být schopni užívat perorální léky a neměli by mít žádnou aktivní infekci nebo chronickou komorbiditu, která by interferovala s léčbou.
8. Účastníci (muž a žena) ve fertilním/reprodukčním potenciálu musí souhlasit s použitím dvoubariérových antikoncepčních opatření nebo se vyhnout pohlavnímu styku během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pokud je žena a je ve fertilním věku, musí mít negativní výsledek těhotenského testu (sérum nebo moč) do 72 hodin před zahájením studijní léčby. Chirurgicky sterilní jedinci a ženy po menopauze jsou považovány za osoby, které nemohou otěhotnět.
9. Účastníci musí být plně informováni o své nemoci a vyšetřovací povaze protokolu studie (včetně předvídatelných rizik a možných vedlejších účinků) a musí podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu schválený institucionální revizní radou (včetně povolení zákona o přenositelnosti zdravotního pojištění a odpovědnosti, je-li to relevantní). ) před provedením jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii.
10. Účastníci musí být ochotni poskytnout již existující diagnostické nebo resekované vzorky nádoru, jako jsou řezy fixované ve formalínu a zalité v parafínu, pokud jsou k dispozici. Poskytnutí čerstvé biopsie nádoru před léčbou je volitelné pro účastníky v kohortách s eskalací dávky a ve fázi 1 expanze dávky. Biopsie po léčbě jsou volitelné pro všechny účastníky studie (kohorty se zvýšením dávky a expanzí dávky).

Další kritéria pro zahrnutí pro část 2 (rozšíření dávky)

1. Patologicky dokumentovaný nemalobuněčný karcinom plic stadia IIIB/IV.
2. Měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1.

3. Aby byli účastníci zařazeni do části 2, musí splňovat 1 z následujících 3 kritérií:

   1. Získaná rezistence vůči reverzibilnímu inhibitoru tyrosinkinázového receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR-TKI), která by měla splňovat následující kritéria:

      • Předchozí léčba monoterapií (erlotinib, gefitinib, afatinib nebo jiné).
      • Jedno z následujících: Nádor, který nese mutaci EGFR, o které je známo, že je spojena s citlivostí na léky (tj. G719X, delece exonu 19, L858R, L861Q) -NEBO- Předběžný objektivní klinický přínos z EGFR-TKI, o čemž svědčí kompletní odpověď ( CR), částečná odpověď (PR) nebo stabilní onemocnění (SD) ≥ 6 měsíců, jak je definováno podle RECIST nebo kritérií Světové zdravotnické organizace.
      • Systémová progrese onemocnění definovaná kritérii RECIST nebo Světové zdravotnické organizace při léčbě gefitinibem, erlotinibem, afatinibem nebo jinými.
      • Žádná jiná intervenující léčba než EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib nebo jiné) po progresi na EGFR-TKI.
      • Biopsie před léčbou (prováděná bronchoskopií nebo zobrazovacím vedením) pro molekulární testování nádoru je žádoucí, ale není povinná pro zařazení do fáze 1. Pro zařazení do fáze 2 je však nutná biopsie před léčbou během 21 dnů před prvním dnem léčby.
   2. Přítomnost fúzního genu ALK v nádoru prokázala fluorescenční in situ hybridizace (FISH) a účastník získal rezistenci k léčbě inhibitory ALK.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza druhých malignit nebo primárních malignit centrálního nervového systému, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčeného onemocnění in situ nebo jiných solidních nádorů léčených kurativním způsobem, bez známek onemocnění po dobu ≥ 3 let.
2. Gastrointestinální onemocnění, která by mohla ovlivnit absorpci DS-2248.
3. Subjekty s peptickým vředovým onemocněním vyžadující průběžnou léčbu pH-modifikátory
4. Subjekty s anamnézou zánětlivého onemocnění střev.
5. Subjekty s onemocněním sítnice nebo uvey včetně makulární degenerace se ztrátou centrálního vidění, odchlípení sítnice, diabetické retinopatie a uveitidy.
6. Příjemce transplantace kmenových buněk nebo kostní dřeně.
7. Má souběžný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího nebo sponzora zvýšil riziko toxicity.
8. Klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené a symptomatické nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami ke kontrole souvisejících symptomů. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a které nevyžadují léčbu steroidy, mohou být zahrnuty do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a zařazením do studie musí uplynout minimálně 4 týdny (2 týdny pro stereotaktickou radioterapii).
9. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které dosud nebyly vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), verze 4.0, stupeň ≤1 nebo výchozí hodnota. Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího nebo sponzora (např. neuropatie 2. stupně indukovaná chemoterapií).
10. Systémová léčba protinádorovou terapií, terapií na bázi protilátek, retinoidní terapií nebo hormonální terapií (kromě megestrol acetátu jako podpůrné péče) během 3 týdnů před léčbou studovaným léčivem; nebo léčbu nitrosomočovinami nebo mitomycinem C během 6 týdnů před léčbou studovaným léčivem; nebo léčbu nízkomolekulárními inhibitory tyrosinkinázy během 7 dnů pro erlotinib a afatinib a 10 dnů pro gefitinib před léčbou studovaným lékem. Předchozí a současné použití hormonální substituční terapie, použití modulátorů hormonu uvolňujícího gonadotropin pro rakovinu prostaty a použití somatostatinových analogů pro neuroendokrinní nádory je povoleno.
11. Terapeutická radiační terapie nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před léčbou studovaným léčivem nebo paliativní radiační terapie během 2 týdnů před léčbou studovaným léčivem.
12. Účast na klinické lékové studii během 3 týdnů pro TKI s malou molekulou před léčbou studovaným lékem nebo současná účast na jiných výzkumných postupech.
13. Současná léčba silnými induktory nebo silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
14. Souběžná léčba léky, o kterých je známo, že způsobují poškození renálních tubulárních kanálků nebo snižují renální perfuzi v podané dávce, včetně aminoglykosidů, amfotericinu B, pentamidinu, nesteroidních protizánětlivých léků a zoledronátu.
15. Korigované prodloužení QT intervalu (QTc podle Bazettova vzorce) v klidu, kde průměrný interval QTc je >450 ms na základě trojnásobného EKG.
16. Těhotné nebo kojící.
17. Zneužívání látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
18. Méně než 1 týden od užívání systémově působících léků, které zvyšují pH žaludku, jako jsou H2-blokátory a inhibitory protonové pumpy. Antacida je třeba se vyhnout do 48 hodin po první dávce DS-2248.
19. Použití třezalky tečkované (hypericin) není povoleno po dobu 30 dnů před a během studie. Potraviny nebo nápoje obsahující grapefruit by se měly vyhnout 48 hodin před a během studie.

Další kritéria vyloučení pro část 2 (rozšíření dávky)

1. Předchozí léčba inhibitory Hsp90
2. Intervenční terapie po progresi na EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib nebo jiné), pokud není znovu léčena EGFR-TKI.