A DS-2248 vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos résztvevők körében

Bevételi kritériumok:

1. Patológiásan dokumentált előrehaladott szolid rosszindulatú daganat, amely ellenáll a standard kezelésnek, vagy amelyre nem áll rendelkezésre standard kezelés.
2. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤1.

3. Megfelelő csontvelő-funkcióval rendelkezik, a következőképpen definiálva:

   • Thrombocytaszám ≥100x10^9/l vagy több.
   • Hemoglobin (Hb) szint ≥9,0 g/dl.
   • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 10^9/l.

4. Megfelelő veseműködése van, a következőképpen definiálva:

   - Kreatinin-clearance ≥60 ml/perc, a módosított Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva ÉS a kreatinin ≤ a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese.

5. Megfelelő májfunkcióval rendelkezik, a következőképpen definiálva:

   • Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (ha májmetasztázisok vannak jelen, ≤ 5x ULN)
   • Az alanin aminotranszferáz (ALT) szintje ≤ 3x ULN (ha májmetasztázisok vannak, ≤ 5x ULN
   • Bilirubin ≤ 1,5x ULN

6. Megfelelő véralvadási funkcióval rendelkezik, a következőképpen definiálva:

   - Protrombin idő és aktivált parciális tromboplasztin idő ≤1,5x ULN

7. A résztvevőknek képesnek kell lenniük arra, hogy írásos beleegyezésüket adják, betartsák a protokoll látogatásait és eljárásait, képesek legyenek szájon át szedni a gyógyszereket, és ne legyen olyan aktív fertőzésük vagy krónikus társbetegségük, amely megzavarná a terápiát.
8. A fogamzóképes/reproduktív korban lévő résztvevőknek (férfiak és nők) bele kell állapodniuk, hogy kettős korlátot gátló fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, vagy kerülniük kell a közösülést a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig. Ha nő és fogamzóképes korú, negatív eredményt kell adni a terhességi tesztnek (szérum vagy vizelet) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül. A műtétileg steril egyének és a posztmenopauzás nők nem tekinthetők fogamzóképesnek.
9. A résztvevőknek teljes körű tájékoztatást kell kapniuk betegségükről és a vizsgálati protokoll vizsgálati jellegéről (beleértve az előrelátható kockázatokat és lehetséges mellékhatásokat), valamint alá kell írniuk és keltezniük kell az Intézményi Felülvizsgáló Testület jóváhagyott, tájékozott beleegyező nyilatkozatát (beleértve az egészségbiztosítási hordozhatósági és elszámoltathatósági törvény felhatalmazását is, ha van ilyen). ) bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás vagy teszt elvégzése előtt.
10. A résztvevőknek készen kell állniuk arra, hogy már meglévő diagnosztikai vagy reszekált tumormintákat, például formalinnal rögzített paraffinba ágyazott metszeteket adjanak, ha rendelkezésre állnak. A kezelés előtti friss tumorbiopszia nem kötelező a dóziseszkalációs kohorszok és a dóziskiterjesztés 1. szakaszában részt vevők számára. A kezelés utáni biopszia nem kötelező a vizsgálatban részt vevő összes résztvevő számára (dózis-emelési és dózis-kiterjesztési kohorsz).

További felvételi kritériumok a 2. részhez (dóziskiterjesztés)

1. Patológiailag dokumentált IIIB/IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőrák.
2. Mérhető betegség a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) kritériumai alapján, 1.1-es verzió.

3. A résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi 3 kritérium közül egynek, hogy bekerülhessenek a 2. részbe:

   1. Szerzett rezisztencia a reverzibilis epidermális növekedési faktor receptor tirozin kináz gátlóval (EGFR-TKI) szemben, amelynek meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

      • Korábbi kezelés egyetlen szerrel (erlotinib, gefitinib, afatinib vagy mások).
      • Az alábbiak bármelyike: Olyan daganat, amely olyan EGFR-mutációt tartalmaz, amelyről ismert, hogy gyógyszerérzékenységgel jár (azaz G719X, 19-es exon deléció, L858R, L861Q) -VAGY - Az EGFR-TKI korábbi objektív klinikai előnye, amit a teljes válasz bizonyít ( CR), részleges válasz (PR) vagy stabil betegség (SD) ≥6 hónap, a RECIST vagy az Egészségügyi Világszervezet kritériumai szerint.
      • A betegség szisztémás progressziója a RECIST vagy az Egészségügyi Világszervezet kritériumai szerint gefitinib-, erlotinib-, afatinib- vagy egyéb kezelés során.
      • Az EGFR-TKI-n kívüli egyéb terápia (erlotinib, gefitinib, afatinib vagy mások) nem alkalmazható az EGFR-TKI-n történő progresszió után.
      • A kezelés előtti biopszia (bronhoszkópiával vagy képalkotó irányítással) a daganat molekuláris vizsgálatához kívánatos, de nem kötelező az 1. szakaszba való felvételhez. A 2. szakaszba való felvételhez azonban a kezelés első napját megelőző 21 napon belüli kezelés előtti biopszia szükséges.
   2. Az ALK fúziós gén jelenléte a tumorban fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kimutatható, és a résztvevő rezisztenciát szerzett az ALK inhibitor terápiával szemben.

Kizárási kritériumok:

1. Másodlagos rosszindulatú daganatok vagy elsődleges központi idegrendszeri rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve a megfelelően kezelt, nem melanómás bőrrákot, a gyógyítóan kezelt in situ betegséget vagy más, gyógyítólag kezelt szolid daganatot, betegségre utaló jelek nélkül 3 évnél hosszabb ideig.
2. Emésztőrendszeri betegségek, amelyek befolyásolhatják a DS-2248 felszívódását.
3. Peptikus fekélybetegségben szenvedő betegek, akik folyamatos pH-módosító kezelést igényelnek
4. Olyan alanyok, akiknek kórtörténetében gyulladásos bélbetegség szerepel.
5. Retina- vagy uveális betegségben szenvedő alanyok, beleértve a makuladegenerációt központi látásvesztéssel, retinaleválással, diabéteszes retinopátiával és uveitissel.
6. Őssejt- vagy csontvelő-transzplantációban részesülő.
7. Olyan kísérő egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló vagy a szponzor véleménye szerint növelné a toxicitás kockázatát.
8. Klinikailag aktív agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek és tüneti jellegűek, vagy amelyek szteroid- vagy görcsoldó terápiát igényelnek a kapcsolódó tünetek szabályozására. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, már nem tünetmentes és szteroidos kezelést nem igénylő alanyok is bevonhatók a vizsgálatba, ha felépültek a sugárterápia akut toxikus hatásából. Legalább 4 hétnek kell eltelnie a teljes agy sugárkezelésének vége és a vizsgálatba való belépés között (2 hét sztereotaxiás sugárterápia esetén).
9. A korábbi rákellenes kezelés során fel nem oldott toxicitásokkal rendelkezik, amelyeket toxicitásként (az alopecián kívül) határoztak meg, amely még nem oldódott meg a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) Mellékhatások Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) 4.0-s verziója, ≤1 fokozat vagy kiindulási állapot szerint. A krónikus 2. fokozatú toxicitásban szenvedő alanyok a vizsgáló vagy a szponzor belátása szerint jogosultak lehetnek (pl. 2. fokozatú kemoterápia által kiváltott neuropátia).
10. Szisztémás kezelés rákellenes terápiával, antitest-alapú terápiával, retinoid terápiával vagy hormonterápiával (kivéve a megestrol-acetátot támogató kezelésként) a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt 3 héten belül; vagy nitrozoureákkal vagy mitomicin C-vel végzett kezelés a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt 6 héten belül; vagy kis molekulájú tirozin-kináz-inhibitorokkal végzett kezelés az erlotinib és afatinib esetében 7 napon belül, a gefitinib esetében pedig 10 napon belül a vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt. A hormonpótló terápia korábbi és egyidejű alkalmazása, a gonadotropin-felszabadító hormon modulátorok alkalmazása prosztatarák esetén, valamint a szomatosztatin analógok alkalmazása neuroendokrin daganatok esetén megengedett.
11. Terápiás sugárterápia vagy jelentős műtét a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt 4 héten belül, vagy palliatív sugárterápia a vizsgált gyógyszeres kezelést megelőző 2 héten belül.
12. Részvétel klinikai gyógyszervizsgálatban 3 héten belül kis molekulájú TKI-k esetében a vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt, vagy jelenlegi részvétel egyéb vizsgálati eljárásokban.
13. Egyidejű kezelés a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) erős induktoraival vagy erős inhibitoraival.
14. Egyidejű kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy a beadott dózisban vesetubuláris károsodást okoznak vagy csökkentik a veseperfúziót, beleértve az aminoglikozidokat, amfotericin B-t, pentamidint, nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket és zoledronátot.
15. Korrigált QT-intervallum (QTc Bazett képletével) nyugalmi állapotban, ahol az átlagos QTc-intervallum >450 msec háromszori EKG alapján.
16. Terhes vagy szoptató.
17. Kábítószerrel való visszaélés vagy olyan orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatják az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelését.
18. Kevesebb mint 1 hét telt el a gyomor pH-ját növelő, szisztémás hatású gyógyszerek, például H2-blokkolók és protonpumpa-gátlók alkalmazása óta. Kerülni kell az antacidokat a DS-2248 első adagját követő 48 órán belül.
19. Az orbáncfű (hipericin) használata a vizsgálat előtt és alatt 30 napig nem megengedett. A vizsgálat előtt és alatt 48 órán belül kerülni kell a grapefruitot tartalmazó ételeket és italokat.

További kizárási kritériumok a 2. részhez (dóziskiterjesztés)

1. Előzetes kezelés Hsp90 inhibitorokkal
2. Beavatkozó terápia az EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib vagy mások) progresszióját követően, kivéve, ha újra kezelik EGFR-TKI-val.