Um estudo de DS-2248 em participantes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Tumor sólido maligno avançado documentado patologicamente, refratário ao tratamento padrão ou para o qual nenhum tratamento padrão está disponível.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

3. Ter função adequada da medula óssea, definida como:

   • Contagem de plaquetas ≥100x10^9/L ou mais.
   • Nível de hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL.
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L.

4. Ter função renal adequada, definida como:

   - Depuração de creatinina ≥60 mL/min, calculada pela equação modificada de Cockcroft-Gault E creatinina ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN).

5. Ter função hepática adequada, definida como:

   • Níveis de aspartato aminotransferase (AST) ≤3 vezes LSN (se houver metástases hepáticas, ≤5x LSN)
   • Níveis de alanina aminotransferase (ALT) ≤3x LSN (se houver metástases hepáticas, ≤5x LSN
   • Bilirrubina ≤1,5x LSN

6. Ter função de coagulação sanguínea adequada, definida como:

   - Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5x LSN

7. Os participantes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito, cumprir as consultas e procedimentos do protocolo, ser capazes de tomar medicação oral e não ter nenhuma infecção ativa ou comorbidade crônica que interfira na terapia.
8. Os participantes (homens e mulheres) com potencial para engravidar/reprodutivo devem concordar em usar medidas anticoncepcionais de dupla barreira ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Se for do sexo feminino e com potencial para engravidar, deve ter um resultado negativo de um teste de gravidez (soro ou urina) dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo. Indivíduos cirurgicamente estéreis e mulheres na pós-menopausa são considerados sem potencial para engravidar.
9. Os participantes devem ser totalmente informados sobre sua doença e a natureza investigativa do protocolo do estudo (incluindo riscos previsíveis e possíveis efeitos colaterais) e devem assinar e datar um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (incluindo a autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade do Seguro de Saúde, se aplicável ) antes da realização de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo.
10. Os participantes devem estar dispostos a fornecer diagnósticos pré-existentes ou amostras de tumores ressecados, como seções embebidas em parafina fixadas em formalina, se disponíveis. O fornecimento de biópsia de tumor pré-tratamento fresco é opcional para participantes em coortes de escalonamento de dose e no Estágio 1 de expansão de dose. Biópsias pós-tratamento são opcionais para todos os participantes do estudo (coortes de escalonamento de dose e de expansão de dose).

Critérios de Inclusão Adicionais para a Parte 2 (Expansão de Dose)

1. Câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIB/IV patologicamente documentado.
2. Doença mensurável com base nos critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), Versão 1.1.

3. Os participantes devem atender a 1 dos 3 critérios a seguir para serem incluídos na Parte 2:

   1. Resistência adquirida ao inibidor reversível do receptor do fator de crescimento epidérmico-tirosina quinase (EGFR-TKI), que deve atender aos seguintes critérios:

      • Tratamento prévio com monoterapia (erlotinib, gefitinib, afatinib ou outros).
      • Qualquer um dos seguintes: Um tumor que abriga uma mutação de EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade a drogas (ou seja, G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q) -OU- Benefício clínico objetivo anterior do EGFR-TKI, conforme evidenciado pela resposta completa ( CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) ≥6 meses, conforme definido pelos critérios do RECIST ou da Organização Mundial da Saúde.
      • Progressão sistêmica da doença conforme definido pelos critérios do RECIST ou da Organização Mundial da Saúde durante o tratamento com gefitinibe, erlotinibe, afatinibe ou outros.
      • Nenhuma terapia interveniente além de EGFR-TKIs (erlotinib, gefitinib, afatinib ou outros) após progressão em um EGFR-TKI.
      • A biópsia pré-tratamento (realizada por broncoscopia ou orientação por imagem) para teste molecular do tumor é desejada, mas não obrigatória para inscrição no Estágio 1. No entanto, a biópsia pré-tratamento dentro de 21 dias antes do primeiro dia de tratamento é necessária para inscrição no Estágio 2.
   2. Presença do gene de fusão ALK no tumor demonstrado por hibridização in situ fluorescente (FISH) e o participante adquiriu resistência à terapia com inibidor de ALK.

Critério de exclusão:

1. História de segunda malignidade ou malignidade primária do sistema nervoso central, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, doença in situ tratada curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente, sem evidência de doença por ≥3 anos.
2. Doenças gastrointestinais que podem afetar a absorção do DS-2248.
3. Indivíduos com úlcera péptica que requerem tratamento contínuo com modificadores de pH
4. Indivíduos com histórico de doença inflamatória intestinal.
5. Indivíduos com doenças retinianas ou uveais, incluindo degeneração macular com perda da visão central, descolamento da retina, retinopatia diabética e uveíte.
6. Receptor de um transplante de células-tronco ou medula óssea.
7. Tem uma condição médica concomitante que aumentaria o risco de toxicidade, na opinião do Investigador ou do Patrocinador.
8. Metástases cerebrais clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com esteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não requerem tratamento com esteróides podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 4 semanas deve ter decorrido entre o fim da radioterapia cerebral total e a inscrição no estudo (2 semanas para radioterapia estereotáxica).
9. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anti-câncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Versão 4.0, Grau ≤1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidades crônicas de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do Investigador ou Patrocinador (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de Grau 2).
10. Tratamento sistêmico com terapia anticancerígena, terapia baseada em anticorpos, terapia com retinóide ou terapia hormonal (exceto acetato de megestrol como tratamento de suporte) dentro de 3 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo; ou tratamento com nitrosoureas ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes do tratamento com o fármaco do estudo; ou tratamento com Inibidores de Tirosina Quinase de molécula pequena dentro de 7 dias para erlotinibe e afatinibe e 10 dias para gefitinibe antes do tratamento medicamentoso do estudo. O uso prévio e concomitante de terapia de reposição hormonal, o uso de moduladores do hormônio liberador de gonadotropina para câncer de próstata e o uso de análogos da somatostatina para tumores neuroendócrinos são permitidos.
11. Radioterapia terapêutica ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo.
12. Participação em um estudo clínico de medicamento dentro de 3 semanas para TKIs de moléculas pequenas antes do tratamento com o medicamento do estudo ou participação atual em outros procedimentos de investigação.
13. Tratamento concomitante com indutores potentes ou inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
14. Tratamento concomitante com um medicamento conhecido por causar danos tubulares renais ou reduzir a perfusão renal na dose administrada, incluindo aminoglicosídeos, anfotericina B, pentamidina, anti-inflamatórios não esteróides e zoledronato.
15. Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc pela fórmula de Bazett) em repouso, onde a média do intervalo QTc é >450 ms com base no ECG triplicado.
16. Grávida ou amamentando.
17. Abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que possam, na opinião do Investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
18. Menos de 1 semana desde o uso de medicamentos de ação sistêmica que aumentam o pH gástrico, como bloqueadores de H2 e inibidores da bomba de prótons. Antiácidos devem ser evitados dentro de 48 horas após a primeira dose de DS-2248.
19. O uso de erva de São João (hipericina) não é permitido por 30 dias antes e durante o estudo. Alimentos ou bebidas contendo toranja devem ser evitados 48 horas antes e durante o estudo.

Critérios de Exclusão Adicionais para a Parte 2 (Expansão de Dose)

1. Tratamento prévio com inibidores de Hsp90
2. Terapia interveniente após progressão em um EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib ou outros), a menos que seja tratado novamente com EGFR-TKI.